ESTUDIO DE FASE II, ABIERTO, MULTICOHORTE DE MPDL3280A EN TUMORES SÓLIDOS AVANZADOS.

Fecha: 2015-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-000269-30.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio abierto, multicohorte, fase II de MPDL3280A en tumores sólidos avazanzados.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO DE FASE II, ABIERTO, MULTICOHORTE DE MPDL3280A EN TUMORES SÓLIDOS AVANZADOS.

INDICACIÓN PÚBLICA Estudio para la evaluación de la actividad de MPDL3280A en diferentes tipos de tumores.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes afectados por tumores sólidos otros que malignidades hematológicas, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de mama triple negativo, cancer urotelial de vejiga, carcinoma de celulas renales, melanoma y glioblastoma que sean avanzados y hayan progresado tras al menos un linea de terapia sistémica previa o para los que no exista un tratamiento alternativo o no lo considere adecuado el investigador.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Capacidad para cumplir los requisitos del protocolo.
2. Varón o mujer de 18 años o más de edad.
3. Tumores sólidos confirmados mediante histología o citología que estén avanzados y que hayan mostrado progresión tras recibir al menos una línea de tratamiento sistémico previo o para los que no exista un tratamiento alternativo o no lo considere adecuado el investigador.
4. Muestras tumorales fijadas en formol e incluidas en parafina (FFIP) representativas en bloques de parafina (de elección) o, en casos excepcionales, 15 extensiones sin teñir, con un informe anatomopatológico acompañante, para su examen centralizado. La detección de tumor en el bloque (o extensiones) proporcionado deberá confirmarse en el laboratorio central de anatomía patológica antes de la inclusión del paciente en el estudio. Los pacientes con menos de 15 extensiones sin teñir disponibles en el momento basal (pero no menos de 10) podrán participar después de consultar al promotor.
Solo se aceptará tejido procedente de muestras de biopsia con aguja gruesa, con sacabocados o por escisión. En el caso de las muestras de biopsia con aguja gruesa, deberá enviarse un mínimo de tres núcleos para evaluación. Las muestras de aspiración con aguja fina, cepillado, tejido óseo y lavado no serán aceptables.
Los pacientes que no cuenten con muestras de tejido tumoral que cumplan los requisitos para participar en el estudio deberán someterse a una biopsia durante el período de selección. Entre las muestras aceptables figurarán las obtenidas mediante biopsia con aguja gruesa para recoger tejido tumoral profundo (mínimo de 3 núcleos) o mediante biopsia por escisión, incisión, con sacabocados o con pinzas para obtener tejido de lesiones cutáneas, subcutáneas o mucosas.
5. Enfermedad mensurable, definida conforme a los criterios RECIST, v1.1 (salvo cáncer de próstata y mesotelioma pleural maligno) y conforme a criterios específicos de la enfermedad en los pacientes con cáncer de próstata (véase el apéndice 6) y mesotelioma pleural maligno (véase el apéndice 7).
6. Estado funcional del ECOG de 0 o 1.
7. Función hematológica y de órganos efectores adecuada, definida por los resultados analíticos siguientes obtenidos en los 14 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio (día 1 del ciclo 1):
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1500 células/µl (sin apoyo con factor estimulador de las colonias de granulocitos durante las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1).
- Recuento de linfocitos ? 500/µl.
- Recuento de leucocitos > 2500/µl.
- Recuento de plaquetas ? 100.000/µl (sin transfusiones durante las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1).
- Hemoglobina ? 9,0 g/dl (los pacientes podrán recibir transfusiones o tratamiento eritropoyético para cumplir este criterio).
- Bilirrubina sérica < 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), con la siguiente excepción:
Se podrá incluir a pacientes con síndrome de Gilbert documentado que presenten una concentración sérica de bilirrubina ? 3 veces el LSN.
- Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina ? 2,5 veces el LSN, con las siguientes excepciones:
Pacientes con afectación hepática: AST o ALT ? 5 veces el LSN.
Pacientes con metástasis hepáticas u óseas: fosfatasa alcalina ? 5 veces el LSN.
- Creatinina sérica ? 1,5 veces el LSN o o aclaramiento de creatinina ? 30 ml/m, según la fórmula de Cockcroft-Gault para el cálculo de la tasa de filtración glomerular.
- Índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) ? 1,5 veces el LSN. Esto es aplicable únicamente a los pacientes que no reciban anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciban anticoagulación terapéutica (como heparina de bajo peso molecular o warfarina) deberán estar recibiendo una dosis estable.
8. Las mujeres que no sean posmenopáusicas (? 12 meses de amenorrea no inducida por tratamiento) ni hayan sido esterilizadas quirúrgicamente deben dar negativo en una prueba de embarazo en suero realizada en los 14 días previos al inicio de la administración del fármaco del estudio
9. Para mujeres en edad fértil y los varones con parejas en edad fértil, por favor consultar protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1-Neoplasias hematológicas malignas,CPNM,cáncer de mama triple negativo,cáncer urotelial de vejiga,carcinoma renal,melanoma y glioblastoma.2-Neoplasias malignas distintas de enfermedad en estudio en los 5 años previos al D1C1,salvo aquellas con riesgo insignificante de metástasis o muerte tratadas con resultado curativo previsto.3-Dolor relacionado con tumor,no controlado.4-Derrame pleural,derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran procedimientos de drenaje repetidos.5-Hipercalcemia no controlada o sintomática que requiera administración continuada de bifosfonatos o denosumab.6-Metástasis en SNC activas o no tratadas,evidenciadas en evaluación con TC o RM durante selección y en evaluaciones radiológicas previas.7-Afectación leptomeníngea.8-Compresión medular no tratada definitivamente mediante cirugía o radioterapia o diagnosticada y tratada previamente,sin datos de estabilización clínica de la enfermedad durante?2semanas previas al D1C1.9-Cualquier tratamiento antineoplásico aprobado,incluidas quimioterapia,hormonoterapia,radioterapia,en las 3 semanas previas al inicio de administración de tratamiento de estudio;se permitirá:tratamiento hormonal sustitutivo o anticonceptivos orales y radioterapia paliativa de metástasis ósea>2semanas antes del D1C1.Toxicidad aguda del tratamiento previo no resuelta hasta grado?1,salvo alopecia.10-Mujeres embarazadas o en período de lactancia.11-Datos de enfermedades concomitantes importantes no controladas que podrían afectar a cumplimiento del protocolo o interpretación de los resultados,como hepatopatías importantes.12-Enfermedades cardiovasculares importantes,como cardiopatías en clase II o superior de la NYHA,infarto de miocardio en los 3 meses previos al D1C1,arritmias inestables o angina de pecho inestable.13-Infecciones graves en las 4 semanas previas al D1C1,entre ellas,infecciones complicadas que requieran hospitalización,bacteriemia o neumonía grave.14-Administración de antibióticos vía oral o IV en las 2 semanas previas al D1C1.Pacientes que estén recibiendo antibióticos con fines profilácticos podrán participar.15-Intervención de cirugía mayor en los 28 días previos al D1C1 o previsión de necesidad de intervención de este tipo durante estudio.16-Antecedentes de reacciones alérgicas,anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión.17-Hipersensibilidad o alergia documentada a biofármacos elaborados en células de ovario de hámster chino o a cualquiera de los componentes de formulación de MPDL3280A.18-Antecedentes de enfermedades autoinmunitarias.Pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmunitario que estén recibiendo dosis estables de tratamiento hormonal sustitutivo permitidos.Pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 controlada que estén recibiendo dosis estables de insulina permitidos.19-Alotrasplante de médula ósea o trasplante de órgano sólido previo.20-Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática,neumonitis por fármacos,neumonía organizada o datos de neumonitis activa en TC de tórax en selección. Permitidos antecedentes de neumonitis por radiación en campo irradiado.21-Cualquier otra enfermedad,disfunción metabólica,hallazgo en exploración física o resultado analítico que haga sospechar de forma razonable enfermedad o proceso que contraindique uso de fármaco experimental o que pueda afectar a interpretación de los resultados o que suponga alto riesgo de sufrir complicaciones del tratamiento para los pacientes.22-Resultado positivo prueba de VIH.23-Pacientes con hepatitis B activa(definida por resultado positivo en análisis de antígeno de superficie de virus de hepatitis B[HBsAg] realizado en selección)o hepatitis C.24-Tuberculosis activa.25-Signos o síntomas de infección en las 2 semanas previas a D1C1.26-Administración de vacuna de microorganismos vivos atenuados en las 4 semanas previas al D1C1 o previsión de necesidad de vacuna de ese tipo durante estudio.27-Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias para bloquear puntos de control inmunológicos,con anticuerpos terapéuticos antiPD1 o antiPDL1.Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con anti CTLA 4 permitidos,siempre que hayan transcurrido al menos 5 semividas entre última dosis del antiCTLA4 y primera dosis de MPDL3280A y no existan antecedentes de efectos adversos inmunitarios intensos del anti CTLA 4.28-Tratamiento con inmunoestimuladores sistémicos en las 4 semanas,o en el período equivalente a 5 semividas del fármaco previas al D1C1.29-Tratamiento con un fármaco en investigación en las 4 semanas previas al D1C1(o en el período equivalente a 5 semividas del producto en investigación,lo que suponga más tiempo).30-Estado conocido de expresión tumoral de PDL1 a partir de otros ensayos clínicos.31-Tratamiento con corticosteroides u otros inmunodepresores sistémicos en las 2 semanas previas al D1C1 o previsión de la necesidad de tratamiento con inmunodepresores sistémicos durante el estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Evaluar la tasa sin progresión (TSP) a las 18 semanas, definida como el porcentaje de pacientes con RC, RP o EE al cabo de 18 semanas, según lo determinado por el investigador conforme a los criterios RECIST, v1.1 (salvo en caso de cáncer de próstata y mesotelioma pleural maligno) y conforme a criterios específicos de la enfermedad en los pacientes con cáncer de próstata y mesotelioma pleural maligno.

VARIABLES SECUNDARIAS Evaluar la tasa sin progresión (TSP) a las 24 semanas, tasa de respuesta global (TRG), mejor respuesta global (MRG), tasa de beneficio clínico (TECB), duración de la respuesta objetiva (DR), tiempo hasta la progresión (THP) y supervivencia sin progresión (SSP), según lo determinado por el investigador conforme a los criterios RECIST, v1.1 (salvo en caso de cáncer de próstata y mesotelioma pleural maligno) y conforme a criterios específicos de la enfermedad en los pacientes con cáncer de próstata y mesotelioma pleural maligno.
Evaluar la TSP a las 18 y 24 semanas, TRG, MRG, TECB, SSP y THP también serán determinados por el investigador conforme a los criterios RECIST modificados.
Evaluar la supervivencia global (SG).

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es evaluar lel porcentaje de pacientes que no experimentan progresión durnate las primeras 18 semanas de tratamiento con MPDL3280A en pacientes afectados por tumores sólidos avanzados.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios son evaluar el porcentaje de pacientes que no progresan durante las 24 primeras semanas de tratamiento con MPDL3280A, el porcentaje de pacientes que alcanzan respuesta, la mejor respuesta alcanzada, la duración de la respuesta y la supervivencia libre de progresión; estas variables se evaluarán de acuerdo a los criterios RECIST v1.1 y de acuerdo a los criterios RECIST modificados. Además se evaluará la supervivencia global como objetivo secundario.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 18 semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN TSP a las 24 semanas de acuerdo a RECIST v1.1
TSP a las 18 y 24 semanas de acuerdo a los criterios RECIST modificados.

JUSTIFICACION Los datos clínicos que se están obteniendo en el campo de la inmunoterapia antitumoral han demostrado que los tratamientos centrados en potenciar las respuestas de los linfocitos T contra el cáncer pueden tener un beneficio significativo en supervivencia en los pacientes con neoplasias malignas avanzadas. Se ha descrito que la sobrexpresión de PD-L1 en las células tumorales interfiere en la inmunidad antitumoral, lo que facilita la evitación de la respuesta inmunitaria. Por consiguiente, la interrupción de la vía de PD L1/PD-1 representa una estrategia atractiva para fortalecer la inmunidad de linfocitos T específicos del tumor. La actuación sobre la vía de PD-L1 con MPDL3280A ha mostrado actividad en pacientes con neoplasias malignas avanzadas en los que han fracasado tratamientos de referencia. La estrategia básica del estudio consistirá en investigar la eficacia y la seguridad de MPDL3280A en pacientes con diversos tumores sólidos avanzados. Dado que la mayor parte de la toxicidad relacionada con MPDL3280A observada hasta la fecha ha sido leve y transitoria y no se superpone con la producida por la quimioterapia, se considera probable que los pacientes que no respondan al tratamiento del estudio puedan recibir posteriormente tratamientos de referencia para los que no habrían sido aptos en otras circunstancias.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 250.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 19/06/2015. FECHA DICTAMEN 17/12/2015. FECHA INICIO PREVISTA 01/07/2015. FECHA INICIO REAL 17/07/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Roche Farma, S.A., que representa en España a F. Hoffmann-La Roche Ltd. DOMICILIO PROMOTOR Grenzacherstrasse 124 4070 Basel. PERSONA DE CONTACTO Genentech Inc. c/o F. Hoffmann La Roche Ltd - Trial Information Support Line-TISL. TELÉFONO +34 91 325 73 00. FAX . FINANCIADOR F. Hoffmann -La Roche Ltd. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MPDL3280A -RO5541267-F03-01. DETALLE Enrolled patients will receive MPDL3280A at a fixed dose of 1200 mg administered intravenously on the first day of each cycle. One cycle of therapy will be defined as 21 days (± 3 days). PRINCIPIOS ACTIVOS not yet defined. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.