ESTUDIO ABIERTO, MULTICÉNTRICO DE INTERRUPCIÓN Y REINICIO DEL TRATAMIENTO CON ETANERCEPT EN PACIENTES CON ESPONDILOARTRITIS AXIAL NO RADIOGRÁFICA CON UNA RESPUESTA ADECUADA EN LA SEMANA 24.

Fecha: 2015-11. Area: Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-000541-24.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO ESTUDIO ABIERTO, MULTICÉNTRICO DE INTERRUPCIÓN Y REINICIO DEL TRATAMIENTO CON ETANERCEPT EN PACIENTES CON ESPONDILOARTRITIS AXIAL NO RADIOGRÁFICA CON UNA RESPUESTA ADECUADA EN LA SEMANA 24.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO ABIERTO, MULTICÉNTRICO DE INTERRUPCIÓN Y REINICIO DEL TRATAMIENTO CON ETANERCEPT EN PACIENTES CON ESPONDILOARTRITIS AXIAL NO RADIOGRÁFICA CON UNA RESPUESTA ADECUADA EN LA SEMANA 24.

INDICACIÓN PÚBLICA Inflamación en las articulaciones.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Espondiloartritis.

CRITERIOS INCLUSIÓN Fase 1
1. Firma y fecha por parte del paciente del documento de consentimiento informado, para dejar constancia de que ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
2. Disposición y capacidad para acudir a las visitas programadas y ceñirse a los planes de tratamiento, los análisis clínicos y otras actividades del ensayo.
3. En el caso de los varones fértiles y las mujeres potencialmente fértiles con posibilidad de concebir, compromiso de utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante todo el estudio y hasta transcurridos 28 días de la última visita.
- Antecedentes documentados de histerectomía u ovariectomía bilateral.
- insuficiencia ovárica confirmada; o haber pasado la menopausia, según la siguiente definición: no haber menstruado de forma regular al menos durante 12 meses consecutivos, sin que haya otra causa patológica o fisiológica, y presentar un nivel de hormona foliculoestimulante (FSH) que confirme el estado posmenopáusico.
4. Tiempo de evolución de los síntomas >ó=3 meses y <5 años en el momento de otorgar el consentimiento.
5. Diagnóstico de EsA axial según los criterios de la ASAS (Apéndice 2).
Los criterios de la ASAS requieren que el paciente lleve >ó=3 meses con dolor de espalda de aparición anterior a los 45 años de edad, además de:
- sacroilitis en las exploraciones de imagen más una característica de EsA
o bien
- positividad del antígeno leucocitario humano B27 (HLA-B27) más dos características de EsA.
La sacroilitis en las exploraciones de imagen se define como:
- inflamación activa en la RM muy indicativa de sacroilitis asociada a la EsA
o bien
- sacroilitis radiográfica definida según los criterios modificados de Nueva York.**
** Los pacientes de este estudio no pueden cumplir los criterios referidos en el punto 2º (ya que la sacroilitis radiográfica definida constituye un criterio de exclusión). A fin de cumplir los criterios radiográficos de la ASAS, el paciente debe presentar sacroilitis en la RM según el informe elaborado por el servicio central de radiología. Este criterio no puede fundamentarse en el informe local de la RM ni en las RM anteriores.
Si el paciente no presenta sacroilitis en la RM, debe dar positivo al HLA-B27 y presentar además dos características de la EsA. Por el contrario, si el paciente no da positivo al HLA-B27, debe presentar sacroilitis en la RM y, además, una característica de la EsA. (Véase el diagrama del Apéndice 6).
Las características de la EsA se enumeran a continuación y se definen en el Apéndice 4.
- dolor de espalda inflamatorio;
- artritis;
- entesitis (en talón);
- uveítis;
- dactilitis;
- psoriasis;
- enfermedad de Crohn o colitis;
- buena respuesta a los AINE;
- antecedentes familiares de EsA;
- HLA-B27;
- elevación de la PCRas.
6. Signos positivos en la RM (inflamación activa en la RM muy indicativa de sacroilitis asociada a EsA) o positividad de la PCRas (PCRas >3 mg/l).
7. Síntomas activos, definidos como una puntuación ASDAS PCR >ó=2,1 en la visita de selección.
8. Dolor de espalda que no responde favorablemente al tratamiento actual con un AINE administrado con la dosis óptima tolerada, a juicio del investigador. El paciente debe haber presentado una respuesta insuficiente al menos a dos AINE (incluido el actual) tomados por separado y con la dosis óptima tolerada, y la duración total del tratamiento, sumando ambos fármacos, debe haber sido >4 semanas.
9. Tratamiento actual en dosis estable con un AINE, desde al menos 14 días antes de la primera dosis del producto en investigación.
10. Personas de sexo masculino o femenino y edad igual o superior a los 18 años (20 años en algunos territorios si así lo exige la normativa) e inferior a los 50 años en el momento del consentimiento.
11. Ser un candidato razonable para el tratamiento con etanercept, a juicio del investigador.
12. Ausencia de contraindicaciones a la RM (implantes de metal o incapacidad de permanecer 30-60 minutos tumbado e inmóvil, por ejemplo).
13. Negativo en la prueba del embarazo en suero realizada en el momento de la selección, negativo en la prueba del embarazo en orina realizada antes de la primera dosis y negativo en la prueba del embarazo en suero recogida antes de la primera dosis.
14. Capacidad de inyectarse el producto en investigación o contar con una persona que pueda hacerlo.
15. Capacidad de conservar el producto en investigación refrigerado.
16. Resultados satisfactorios de las pruebas de detección de la tuberculosis, de conformidad con los protocolos nacionales.
(ver lista completa en el protocolo sección 4.1)
Fase 2
1. Haber finalizado la fase 1.
2. Haber alcanzado una puntuación ASDAS PCR <1,3 (inactividad de la enfermedad) en la visita de la semana 24.
Fase 3
Para pasar a la fase 3, el paciente debe reunir los criterios de exacerbación, definida por una puntuación ASDAS VSG superior o igual a 2,1.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Formar parte del personal sanitario del centro que interviene directamente en la realización del estudio o ser familiar de dicho personal, formar parte del equipo de profesionales sanitarios del centro que trabajan bajo supervisión del investigador o formar parte de la plantilla de empleados de Pfizer que interviene directamente en la realización del estudio.
2. Participación en otros estudios con fármacos en fase de investigación (fases I-IV) en las 4 semanas antes de empezar el presente estudio o durante la participación en el presente estudio. Se permite haber participado en estudios con fármacos en fase de investigación si han pasado más de 4 semanas a un año, si bien se valorará cada caso por separado.
3. Sacroilitis radiológica de grado 3-4 unilateral o de grado >ó=2 bilateral, según los criterios de Nueva York (Apéndice 3). Únicamente se tendrán en cuenta los informes elaborados por el servicio central de radiología. En todos los países salvo en Alemania: podrán utilizarse las radiografías anteriores (obtenidas en los 4 meses anteriores a la selección) siempre que se objetive sacroilitis radiológica de grado 0-1 unilateral o de grado 0 bilateral.
4. Antecedentes de tratamiento con inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa), inhibidores de linfocitos B o T y otros tratamientos inmunosupresores o biológicos para trastornos distintos de la EII.
5. Tratamiento actual o antecedentes de tratamiento en los últimos 6 meses para la EII con un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) u otros inmunosupresores.
6. Exacerbación documentada de la EII en los 6 meses anteriores a la primera dosis.
7. Uveítis activa documentada en los 6 meses anteriores a la primera dosis.
8. Presencia o antecedentes de trastornos médicos u ortopédicos que a juicio del investigador puedan causar dolor de espalda crónico.
9. Alergia, hipersensibilidad o contraindicación (ya sea presunta o conocida) al etanercept, a sus excipientes u a otras moléculas análogas a este tipo de fármaco.
10. Tratamiento concurrente con más de un AINE en los 14 días anteriores a la primera dosis. Se permite el tratamiento con aspirina en dosis no superiores a los 325 mg al día, siempre que la indicación sea la protección cardiovascular, sin que cuente como otro AINE.
11. Tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) distintos del metotrexato, la sulfasalazina y la hidroxicloroquina, en las 4 semanas anteriores a la primera dosis de etanercept. Sólo se permite el tratamiento con uno de estos FARME al mismo tiempo.
12. Administración de una dosis de prednisona oral >10 mg al día (o equivalente) o modificación de la pauta en las 4 semanas anteriores a la primera dosis de etanercept.
13. Administración de corticoesteroides por vía intraarticular, intravenosa, intramuscular o subcutánea en las 4 semanas anteriores a la primera dosis de etanercept.
14. Tuberculosis activa en la actualidad o reciente (últimos 2 años).
-Si los antecedentes de tuberculosis activa son remotos (más de 2 años antes de la selección), se permitirá que el paciente participe siempre que se haya documentado fehacientemente un tratamiento adecuado (según la normativa nacional).
- Se seguirá lo estipulado en los protocolos nacionales para la detección de la tuberculosis en el contexto del tratamiento anti-TNF, realizándose como mínimo una radiografía de tórax y una prueba objetiva como la del derivado proteínico purificado (DPP) o Quantiferon, en función de los citados protocolos nacionales.
15. Tuberculosis latente sin tratar. (Podrán participar los pacientes con tuberculosis latente siempre que se sigan los protocolos nacionales en lo relativo al tratamiento y siempre que se haya finalizado o instituido el tratamiento al menos 4 semanas antes de la selección.)
16. Tratamiento contra la tuberculosis latente durante la selección y niveles de alanina-aminotransferasa (ALAT) o aspartato-aminotransferasa (ASAT) >ó=2 veces por encima del límite superior de la normalidad (LSN) durante esta fase.
- Si se diagnostica una tuberculosis latente y se inicia el tratamiento en la fase de selección, se extraerán más muestras de sangre para la determinación de la ALAT y la ASAT al cabo de 3-4 semanas de iniciar el tratamiento. Los resultados tendrán que comprobarse antes de la primera dosis.
17. Infección crónica o grave (que requiera hospitalización o antibioticoterapia intravenosa) en las 4 semanas anteriores a la administración del producto en investigación.
18. Infección activa en la visita de selección o en la visita en que se administre la primera dosis. Puede permitirse la presencia de infecciones banales (p. ej., vaginitis, tiña) siempre que se analice caso por caso y con el visto bueno del responsable médico de Pfizer.
19. Programación de una intervención quirúrgica durante el período de tratamiento activo (la fase 1).
(ver listado completo en el protocolo sección 4.4).

VARIABLES PRINCIPALES El criterio principal de valoración es la incidencia de exacerbaciones (definidas como una puntuación ASDAS VSG >ó=2,1) en las 40 semanas siguientes a la retirada del etanercept.

VARIABLES SECUNDARIAS Se determinará, como criterio clave, el siguiente criterio secundario de valoración:
- tiempo hasta la exacerbación después de la retirada del etanercept (cuantificado desde la retirada del tratamiento hasta la puntuación ASDAS VSG ?2,1).
Se determinarán los criterios secundarios siguientes en las 40 semanas posteriores a la retirada del etanercept y durante las 12 semanas de reinicio del tratamiento (si procede):
- incidencia de ASDAS PCR <1,3 (inactividad de la enfermedad);
- incidencia de ASAS 20 y ASAS 40;
- incidencia de remisión parcial según la ASAS;
- ASDAS;
- incidencia de mejoría importante y mejoría de relevancia clínica según la ASDAS;
- dolor de espalda nocturno y total;
- índice funcional de Bath de la espondilitis anquilosante (BASFI) y sus componentes;
- índice de Bath de la actividad de la espondilitis anquilosante (BASDAI) y sus componentes;
- incidencia de BASDAI 50;
- proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRas);
- resultados sanitarios con los instrumentos siguientes: cuestionario de salud EuroQoL de 5 dimensiones (EQ-5D), SF-36 y cuestionario sobre el deterioro de la actividad y la productividad laboral (WPAI);
- RM de la columna y de la ASI, evaluada según los criterios del Consorcio de Investigación de la Espondiloartritis de Canadá (SPARCC).
El siguiente criterio secundario se determinará en las 12 semanas posteriores al reinicio del tratamiento de los pacientes que presenten una exacerbación:
- tiempo hasta la inactividad de la enfermedad según la ASDAS después de reiniciar el tratamiento.
Otros criterios de valoración:
- evaluación del paciente de la actividad de la enfermedad (SADA);
- valoración global del médico (PGA);
- puntuación global del paciente de la espondilitis anquilosante de Bath (BAS-G);
- número de articulaciones doloridas y tumefactas (sobre 44);
- dactilitis y entesitis (índice MASES: puntuación de Maastricht de la entesitis en la espondilitis anquilosante).

OBJETIVO PRINCIPAL - Calcular la proporción de pacientes que presenten una exacerbación en las 40 semanas siguientes a la retirada del etanercept tras haber alcanzado una puntuación ASDAS PCR <1,3 (inactividad de la enfermedad).

OBJETIVO SECUNDARIO - Cuantificar el tiempo hasta la exacerbación después de la retirada del etanercept y compararlo con el de los pacientes del estudio B1801031 que continuaron recibiendo etanercept.
- Determinar la eficacia de 12 semanas de retratamiento entre los pacientes que presenten una exacerbación después de dejar el tratamiento con etanercept.
- Determinar la eficacia del etanercept en las 24 primeras semanas de tratamiento.
- Determinar la seguridad y la tolerabilidad del etanercept en esta población.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 40 semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Varios momentos de evaluación.

JUSTIFICACION La espondiloartritis (EsA) axial es una enfermedad crónica cuyo síntoma clínico más debilitante es la pérdida de movilidad. Las formas incipientes de la enfermedad a veces no se detectan en la radiografía, cada vez se utilizan más las técnicas nuevas como la resonancia magnética. En varios estudios recientes, se ha observado que los antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF), como el etanercept, son eficaces en el tratamiento de la espondiloartritis axial no radiográfica (EsA-axNR). No obstante, se necesitan más datos a largo plazo y se sabe poco de los efectos que tiene la interrupción del tratamiento.
El objetivo principal del estudio es recabar información sobre la eficacia y la seguridad del etanercept, sumado al tratamiento básico con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), en personas con un diagnóstico precoz de EsA-axNR activa que no han respondido bien al tratamiento exclusivo con AINE. Se estudiará el efecto de la combinación del etanercept y los AINE en la calidad de vida y la progresión de las alteraciones óseas de la espondiloartritis precoz. También se mirará si los pacientes deben tomar este medicamento de forma indefinida, incluso si se sienten bien, y por cuánto tiempo pueden estar sin la medicación antes de que comiencen los síntomas de nuevo.
El estudio tiene 3 fases: 1ª período de 24 semanas en el que todos recibirán una dosis de etanercept de 50 mg una vez por semana, además del tratamiento básico con AINE. Si responde y reúne las condiciones para continuar, pasará a la 2ª fase, 40 semanas en el que no se administrará el tratamiento. Si la espondiloartritis se encuentra controlada en la visita de la semana 64, la participación en el estudio habrá concluido. Los pacientes que empiecen a presentar un rebrote de los síntomas de espondiloartritis en la 2ª fase pasarán al reinicio del tratamiento (3ª fase) y recibirán unas 12 dosis semanales de etanercept. En este estudio participarán unas 200 personas, en 45 centros de 14 países.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 200.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD No. EFICACIA No. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III No. FASE IV Si.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 27/11/2015. FECHA INICIO PREVISTA 15/12/2015. FECHA INICIO REAL 06/04/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 14/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pfizer Inc, 235 East 42nd Street, New York, NY 10017. DOMICILIO PROMOTOR 558 Eastern Point Road, MS8260-2136 CT 06340 Groton. PERSONA DE CONTACTO Pfizer Inc. - Clinical Trials.gov Call Center. TELÉFONO +91 91 490 99 00. FINANCIADOR Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, NY 10017. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio De Reumatologia (Planta Semisotano).

CENTRO 2: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO CORUÑA (A). PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio reumatología (Consultas Externas) planta 3.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C). LOCALIDAD CENTRO SAN CRISTÓBAL DE LA LAGUNA. PROVINCIA SANTA CRUZ DE TENERIFE. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Reumatología.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Servicio de Reumatología.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE ARABA (SEDE TXAGORRITXU Y SEDE SANTIAGO)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE ARABA (SEDE TXAGORRITXU Y SEDE SANTIAGO). LOCALIDAD CENTRO Vitoria-Gasteiz. PROVINCIA ÁLAVA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 16. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Reumatología.

CENTRO 6: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO Santiago de Compostela. PROVINCIA A CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 12. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Reumatología. FECHA ACTIVACIÓN 14/07/2017.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Enbrel (Etanercept). NOMBRE CIENTÍFICO Enbrel (Etanercept). DETALLE 36 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Etanercept. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable en jeringa precargada. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.