Estudio abierto de fase I/II y con dos grupos para investigar la seguridad, la actividad clínica, la farmacocinética y la farmacodinamia de GSK2879552 administrado en monoterapia o en combinación con azacitidina, en pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos (SMD) de riesgo alto y muy alto según el Índice Pronóstico Internacional Revisado (IPSS-R) tratados previamente con agentes hipometilantes (AHM).

Fecha: 2017-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-002294-35.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio abierto de fase I/II y con dos grupos para investigar la seguridad, la actividad clínica, la farmacocinética y la farmacodinamia de GSK2879552 administrado en monoterapia o en combinación con azacitidina, en pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos (SMD) de riesgo alto y tratados previamente con agentes hipometilantes (AHM).

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio abierto de fase I/II y con dos grupos para investigar la seguridad, la actividad clínica, la farmacocinética y la farmacodinamia de GSK2879552 administrado en monoterapia o en combinación con azacitidina, en pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos (SMD) de riesgo alto y muy alto según el Índice Pronóstico Internacional Revisado (IPSS-R) tratados previamente con agentes hipometilantes (AHM).

INDICACIÓN PÚBLICA Síndrome mielodisplásico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Síndrome mielodisplásico.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los pacientes serán aptos para ser incluidos en este estudio solo si se cumplen todos los criterios siguientes:
1.18 años de edad y firma del consentimiento informado por escrito
2.Los pacientes deben tener síndromes mielodisplásicos (SMD) de riesgo alto o muy alto según el IPSS-R y de acuerdo con la clasificación de la OMS
3.Los pacientes deben haber recibido un tratamiento hipometilante que haya fracasado, donde "fracaso" se define como:
a)Progresión (según los criterios del IWG de 2006) en cualquier momento desde el inicio del tratamiento hipometilante O
b)Ausencia de respuesta completa o parcial o de mejoría hematológica (MH) (según los criterios del IWG de 2006) después de un tratamiento de al menos 4 ciclos O
c)Recidiva después de respuesta inicial completa o parcial o de MH (según los criterios del IWG de 2006).
4.Los pacientes no son candidatos aptos para un alotrasplante de células madre o este ha fracasado. Los pacientes que se hayan sometido a un alotrasplante serán aptos si cumplen las siguientes condiciones:
a) el trasplante se realizó ¿2 años antes de la inclusión en el estudio, y
b) no hay pruebas de EICH activa
5.Escala de valoración del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2.
6.Los pacientes tienen una esperanza de vida de al menos 12 semanas, en opinión del investigador.
7.Son capaces de tragar y retener medicación administrada por vía oral y no sufren ninguna anomalía gastrointestinal clínicamente importante que pueda alterar la absorción, como el síndrome de mala absorción o una extirpación de una parte importante del estómago o de los intestinos.
8.Cualquier toxicidad previa relacionada con el tratamiento debe ser ¿Grado 1 según los criterios de la terminología común para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE), versión 4.0, en el momento de la inclusión (excepto la alopecia).
9.Funcionamiento adecuado del órgano al inicio del estudio, definido por Coagulación:INR y TTPa=<1,3 x LSN
Valores hematológicos:PLT¿10.000 (se permiten las transfusiones para llevar el recuento de plaquetas a >10.000)
Valores hepáticos: Bilirrubina total¿1,5 x LSNa,ALT =<2,5 x LSN
Valores renales:Creatinina¿1,5 x LSN o Aclaramiento de creatinina calculado mediante la ecuación de la Colaboración Epidemiológica sobre la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI) (Apéndice 3) o medida a partir de la orina de 24 horas¿50 ml/min
Valores cardíacos:Fracción de eyección:¿ LIN mediante ecocardiograma (ECO) o MUGA
10.Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en suero que dé resultado negativo en un plazo de 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y acceder a utilizar un método anticonceptivo eficaz, durante el estudio y a lo largo de los 7 días siguientes a la última dosis del tratamiento del estudio.
11.Los hombres con una pareja en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía o acceder a utilizar un método anticonceptivo eficaz, desde la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio, para permitir la eliminación del esperma alterado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN No serán aptos para ser incluidos en este estudio los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:
LMA según los criterios de la OMS (blastocitos en médula ósea >20%)
2. Tratamiento activo contra la hepatitis B o la hepatitis C
3. Puntuación basal (pre-dosis del Día 1)en la escala de la Valoración Cognitiva Montreal (MOCA) de 22 o menos
4. Antecedentes o presencia de tumores sólidos malignos, excepto los siguientes:
Excepción: serán aptos los pacientes que lleven 2 años libres de la enfermedad y los pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente extirpado o carcinoma localizado tratado con éxito. Si no sabe si las segundas neoplasias malignas cumplen los requisitos especificados, consulte al supervisor médico de GSK
5. Tratamiento previo con temozolomida, dacarbazina o procarbazina
6. Tratamiento previo con inhibidores de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP) (por ejemplo, olaparib, ABT-888)
7. Recepción actual de otros tratamientos contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, tratamiento biológico, tratamiento hormonal, cirugía o embolización tumoral)
8. Intervención quirúrgica importante, radioterapia o inmunoterapia en las 4 semanas anteriores a la administración de GSK2879552
9. Indicios de enfermedades graves o sistémicas no controladas (por ejemplo, infección grave/crónica, respiración inestable o descompensada, enfermedades renales o cardíacas). Cualquier trastorno médico grave o inestable preexistente (a excepción de las neoplasias malignas mencionadas antes), trastornos psiquiátricos o cualquier alteración que pueda interferir en la seguridad del paciente, obteniendo el consentimiento informado o conforme a los procedimientos del estudio, según decida el investigador
10. Enfermedad hepática o biliar activa en la actualidad (con excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos u otra enfermedad hepática crónica, según la valoración del investigador)
11. Pacientes que hayan sufrido hemorragias importantes en las 4 últimas semanas. (por ejemplo, hemorragia gastrointestinal o neurocirugía reciente)
12. Administración de un fármaco experimental en los 14 días o las 5 semividas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, lo que sea más breve.
13. Alteraciones cardíacas demostradas por alguno de los siguientes hechos:
Arritmias incontroladas o hipertensión incontrolada clínicamente importante
Antecedentes o signos de insuficiencia cardíaca congestiva actual de ¿clase II tal como los define la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA)
Historial de síndromes coronarios agudos (como anginas inestables e infarto de miocardio), angioplastia coronaria o colocación de endoprótesis en los últimos 3 meses
Intervalo QTc al inicio del estudio utilizando la fórmula de Fridericia >450 ms o >480 ms en pacientes con bloqueo de rama. Valor de QTc a partir de un solo ECG o de la media de tres ECG obtenidos a lo largo de un periodo de registro breve
14. Uso actual de un medicamento prohibido, como anticoagulantes o inhibidores plaquetarios, o previsión de necesitar cualquiera de esos medicamentos durante el tratamiento con el fármaco experimental
15. Consumo de naranjas amargas, pomelos, híbridos del pomelo, zumo de pomelo o cítricos exóticos, desde 1 día antes de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la última dosis del fármaco del estudio
16. Mujeres en periodo de lactancia
17. Reacción de hipersensibilidad tardía o inmediata conocida o idiosincrasia a fármacos relacionados químicamente con GSK2879552 o inhibidores de LSD1 que supongan una contraindicación para la participación
18. Hipersensibilidad conocida a azacitidina o manitol.

VARIABLES PRINCIPALES Parte 1.
AA, AAG, toxicidades limitantes de la dosis, reducciones o retrasos de dosis, retiradas por toxicidad y cambios en los parámetros de seguridad (por ejemplo, valores de laboratorio, constantes vitales, electrocardiogramas (ECG), exploraciones físicas, etc.)
Parte 2.
Tasa de beneficio clínico (TBC), definida como porcentaje de pacientes que alcanzan RC, RCm, RP, respuesta citogenética, MH o EE. Tasa de respuesta objetiva (TRO), definida como porcentaje de pacientes que alcanzan RC, RCm, RP, respuesta citogenética o mejoría hematológica (según los criterios del IWG de 2006).

VARIABLES SECUNDARIAS Parte 1.
1.Tasa de beneficio clínico (TBC), definida como porcentaje de pacientes que alcanzan RC, RCm, RP, respuesta citogenética, mejoría hematológica (MH) o EE. Tasa de respuesta objetiva (TRO), definida como porcentaje de pacientes que alcanzan RC, RCm, RP, respuesta citogenética o mejoría hematológica (según los criterios del IWG de 2006).
2.Concentraciones antes y después de la dosis de GSK2879552 y azacitidina.
3.Duración de la respuesta (DDR), definida como el tiempo transcurrido desde la primera respuesta documentada hasta la progresión de la enfermedad. Supervivencia libre de progresión (SLP), definida como el tiempo transcurrido desde el primer día de administración hasta la progresión de la enfermedad o el fallecimiento por cualquier motivo. Supervivencia global (SG), definida como el tiempo transcurrido desde el primer día de administración hasta el fallecimiento por cualquier motivo.
4. Proporción de pacientes con progresión de la enfermedad a LMA. Tiempo transcurrido hasta la progresión a LMA.
5. Número mensual de transfusiones documentadas de plaquetas y hematíes antes de la inscripción en el estudio y durante el estudio.
Parte 2.
1.Cambios en los parámetros de seguridad: por ejemplo, AA y AAG, cambios en los valores de laboratorio, constantes vitales, electrocardiogramas (ECG) y exploraciones físicas.
2.Parámetros FC poblacionales para GSK2879552, por ejemplo, depuración (CL/F).
3.Duración de la respuesta (DDR), definida como el tiempo transcurrido desde la primera respuesta documentada hasta la progresión de la enfermedad. Supervivencia libre de progresión (SLP), definida como el tiempo transcurrido desde el primer día de administración hasta la progresión de la enfermedad o el fallecimiento por cualquier motivo. Supervivencia global (SG), definida como el tiempo transcurrido desde el primer día de administración hasta el fallecimiento por cualquier motivo.
4.Proporción de pacientes con progresión de la enfermedad a LMA. Tiempo transcurrido hasta la progresión a LMA.
5.Número mensual de documentadas de plaquetas y hematíes en los 3 meses anteriores a la inscripción en el estudio y durante el estudio.

OBJETIVO PRINCIPAL Parte I. Determinar la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) de GSK2879552 administrado en monoterapia o en combinación con azacitidina, en pacientes adultos con SMD de riesgo alto tratados previamente con AHM.
Parte II. Evaluar la actividad clínica después del tratamiento con GSK2879552 administrado en monoterapia o en combinación con azacitidina, en pacientes adultos con SMD de riesgo alto tratados previamente con AHM.

OBJETIVO SECUNDARIO Part I.
1.Evaluar la actividad clínica después del tratamiento con GSK2879552 administrado en monoterapia o en combinación con azacitidina, en pacientes adultos con SMD de riesgo alto tratados previamente con AHM.
2.Caracterizar la FC poblacional de GSK2879552 administrado en monoterapia o en combinación con azacitidina, en pacientes con SMD de riesgo alto tratados previamente con AHM.
3. Evaluar la duración de la respuesta, la duración del beneficio clínico, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global.
4.Evaluar la frecuencia y el tiempo hasta la progresión a LMA (según los criterios del IWG de 2006).
5.Evaluar la dependencia de la transfusión de plaquetas y hematíes.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN AA/ AAG, se evalúan a lo largo del estudio en cada visita. El resto de
parámetros de seguridad son evaluados según la tabla de visitas planeadas en el estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Estos parámetros son evaluados según la tabla de visitas planeadas en el estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 78.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 15/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 08/06/2017. FECHA DICTAMEN 05/06/2017. FECHA INICIO PREVISTA 10/07/2017. FECHA INICIO REAL 18/09/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 04/01/2018. FECHA INTERRUPCIÓN 09/11/2017. MOTIVOS INTERRUPCIÓN Debido al número de eventos hemorrágicos notificados en este estudio, se ha realizado una revisión epidemiológica y GSK ha determinado que el balance beneficio/riesgo no es favorable en esta población de sujetos con leucemia mieloide aguda que estén recibiendo monoterpia con GSK2879552. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 14/12/2017. MOTIVOS FIN ANTICIPADA ESPAÑA Después de una revisión del perfil de seguridad de GSK2879552 y la falta de actividad clínica, GSK ha determinado que el beneficio: el balance de riesgo/beneficio es desfavorable en las oblaciones estudiadas hasta el momento; por lo tanto, GSK ha decidido terminar el Estudio 205744. FECHA FIN ANTICIPADA GLOBAL 14/12/2017. MOTIVOS FIN ANTICIPADA GLOBAL Después de una revisión del perfil de seguridad de GSK2879552 y la falta de actividad clínica, GSK ha determinado que el beneficio: el balance de riesgo/beneficio es desfavorable en las poblaciones estudiadas hasta el momento; por lo tanto, GSK ha decidido terminar el Estudio 205744.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GlaxoSmithKline Research & Development Ltd. DOMICILIO PROMOTOR 1-3 Iron Bridge Road, Stockley Park West, UB11 1BU Uxbridge, Middlesex. PERSONA DE CONTACTO GlaxoSmithKline Research & Development Ltd - Clinical Trials HelpDesk. TELÉFONO +44 208 9904466. FAX +44 208 9901234. FINANCIADOR GlaxoSmithKline Inc. PAIS Reino Unido.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 7. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Hematología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Not available

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO GSK2879552. CÓDIGO GSK2879552. DETALLE No limit on the duration of treatment. PRINCIPIOS ACTIVOS Not available. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: AZACITIDINE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Vidaza. NOMBRE CIENTÍFICO Vidaza. DETALLE No limit on the duration of the treatment. PRINCIPIOS ACTIVOS AZACITIDINE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.

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