Estudio abierto de dabrafenib en combinación con trametinib en pacientes con melanoma BRAF positivo y metástasis cerebrales.

Fecha: 2014-01. Area: Enfermedades [C] - Piel y tejidos conectivos [C17].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-003452-21.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio abierto de dabrafenib en combinación con trametinib en pacientes con melanoma BRAF positivo y metástasis cerebrales.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Piel y tejidos conectivos [C17].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO BRF117277: Estudio de fase II, abierto, multicéntrico, de dabrafenib en combinación con trametinib en pacientes con melanoma BRAF positivo y metástasis cerebrales.

INDICACIÓN PÚBLICA Melanoma metastásico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con melanoma BRAF positivo y metástasis cerebrales.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Edad >= 18 años.
2. Firma del consentimiento informado escrito.
3. Puntuación de 0-1 en la escala funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) en las cohortes A, B y C y puntuación de 0-2 en la escala ECOG en la cohorte D. Véase el Apéndice 4 [Oken, 1982] (véase el Apéndice 3).
4. Melanoma cutáneo metastásico histológicamente confirmado mediante certificación CLIA (estadio IV; véase la estadificación en el Apéndice 1), y positivo para la mutación V600 E, K, D o R. El estado de la mutación BRAF V600E en los sujetos de la cohorte A se determinará prospectivamente mediante análisis THxIDTM BRAF realizado en un laboratorio central de referencia. Los sujetos de TODAS las cohortes serán elegibles en función de los resultados de un laboratorio local. Los resultados certificados por el laboratorio local se someterán a confirmación centralizada retrospectiva según un método designado por GSK.
5. Los pacientes podrán no haber recibido ningún tratamiento sistémico previo o haber recibido hasta dos regímenes sistémicos previos para tratar el melanoma metastásico, ya sea quimioterapia, tratamiento con citocinas, inmunoterapia-, terapia biológica o vacunoterapia. La administración previa de temozolomida para tratar las metástasis cerebrales y de interferón adyuvante es aceptable, y no contabilizaría como régimen sistémico previo.
6. El paciente debe poder someterse a RM y presentar al menos una lesión intracraneal mediblemedible que cumpla los siguientes criterios:
a. no tratada previamente o progresiva según los criterios RECIST 1.1 (aumento >/= 20 % del diámetro mayor en la exploración basal) después del tratamiento local previo;
b. el diámetro mayor debe ser >/= 0,5 cm pero c. en caso de lesiones diana de diámetro > 0,5 cm pero <=1 cm se exige medición documentada por un radioneurólogo o por un radiólogo o un neurocirujano debidamente cualificados.
d. en todas las lesiones de diámetro >=3cm pero <=4 cm se exige medición documentada por un radioneurólogo o por un radiólogo o un neurocirujano debidamente cualificados.
7. Todos los efectos tóxicos relacionados con el tratamiento antineoplásico previo (excepto la alopecia) deben ser <= grado 1 según los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos versión 4 (CTCAE versión 4.0; National Cancer Institute [NCI], 2009) en el momento de la incorporación al estudio.
a. http://evs.NCI.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE4.03_2010-06-14_QuickReference_8.5x11.pdf
8. Capacidad para tragar y retener la medicación administrada por vía oral y ausencia de anomalías digestivas clínicamente importantes que puedan alterar la absorción, como síndrome de malabsorción o resección amplia del estómago o el intestino.
9. Función orgánica adecuada, como se define en la Tabla 2 del apartado 4.1.2 del Protocolo.
10. Las mujeres en edad fértil deberán presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero en los 14 días previos a la inclusión, y se comprometerán a utilizar un método anticonceptivo eficaz, como los definidos en la sección 7.4.3.1, desde 14 días antes de la inclusión, durante todo el tratamiento y hasta 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
11. En Francia sólo se podrá incluir en este estudio a los sujetos afiliados o beneficiarios de alguna categoría de la seguridad social.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Síntomas neurológicos relacionados con las metástasis cerebrales, a excepción de la cohorte D, donde los pacientes pueden ser sintomáticos.
2. Tratamiento previo con un inhibidor de BRAF o de MEK.
3. Melanoma ocular o primario de la mucosa conocido.
4. Tratamiento antineoplásico sistémico previo (quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia vacunal) durante las últimas 3 semanas o quimioterapia sin toxicidad retardada durante las últimas 2 semanas que preceden a la primera dosis de la combinación. Se permite el tratamiento sistémico previo en el contexto adyuvante (con los mismos márgenes temporales anteriores). (Nota: el tratamiento con ipilimumab debe concluir al menos 8 semanas antes del reclutamiento.).
5. Radiocirugía estereotáctica en los 14 días precedentes, o radioterapia holocraneal en los 28 días que preceden al inicio del tratamiento del estudio.
6. Cualquier indicio de enfermedad leptomeníngea o de metástasis en el parénquima cerebral >4,0 cm de diámetro.
7. Uso de un fármaco en investigación en los 28 días previos o 5 semividas antes de la aleatorización (mínimo de 14 días), lo que sea más breve..
8. Uso actual o previsto de un medicamento prohibido.
9. Antecedentes de neoplasia maligna con mutación activadora de RAS confirmada en cualquier momento. Nota: No es obligatorio el análisis prospectivo de RAS. Pero si se conocen los resultados de un análisis previo de RAS, deberán usarse para evaluar la elegibilidad.
10. Antecedentes de otras neoplasias malignas.
Excepción: Pacientes que hayan permanecido sin enfermedad durante 3 años (es decir, sujetos con segundas neoplasias malignas inactivas o tratadas definitivamente hace al menos 3 años) o sujetos con antecedentes de cáncer de piel distinto del melanoma totalmente resecado.
11. Cualquier efecto adverso o enfermedad médica preexistente grave o inestable (aparte de las excepciones de neoplasias malignas especificadas anteriormente), trastornos psiquiátricos u otros procesos que, en opinión del investigador, puedan afectar a la seguridad del paciente, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
12. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (se permitirá la participación de sujetos con infección por el VHB y/o el VHC eliminada, demostrada analíticamente).
13. Antecedentes o indicios de riesgo cardiovascular, como cualquiera de los siguientes
a. FEVI actual < LIN
b. Intervalo QT corregido en el electrocardiograma con la fórmula de Bazett (QTcB; Apéndice 5) >=480 ms; Véase el Apéndice 4 del Protocolo.
c. Antecedentes o signos actuales de arritmias no controladas clínicamente significativas.
Excepción: Podrán participar pacientes con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la primera dosis de la medicación del estudio.
d. Antecedentes (en los 6 meses previos a la aleatorización) de síndromes coronarios agudos (como infarto de miocardio o angina inestable) o angioplastia coronaria.
e. Antecedentes o indicios actuales de insuficiencia cardiaca congestiva de clase >= II según las directrices de la New York Heart Association (NYHA) (Apéndice 4). Véase el Apéndice 5 del Protocolo.
f. La hipertensión arterial resistente al tratamiento se define como una presión arterial sistólica > 140 mm Hg o diastólica > 90 mm Hg que no puede controlarse con tratamiento antihipertensivo.
g. Pacientes con desfibriladores intracardíacos
h. Morfología anormal de las válvulas cardíacas (grado >=2) documentada mediante ecocardiografía (podrán participar en el estudio los pacientes con anomalías de grado 1 [es decir, insuficiencia/estenosis leve]). Los pacientes con engrosamiento valvular moderado no deben participar en el estudio.
14. Antecedentes o signos actuales de oclusión de las venas retinianas (OVR).
15. Reacción de hipersensibilidad inmediata o tardía conocida o reacción idiosincrásica a medicamentos relacionados químicamente con los tratamientos del estudio, sus excipientes y/o el dimetilsulfóxido (DMSO).
16. Mujeres embarazadas o lactantes.
17. Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.
Nota: véanse los requisitos nacionales para Francia y Alemania en el apéndice 9 del Protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES La TRI se define como la proporción de sujetos que tienen respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) intracraneal confirmada por la evaluación del investigador según las normas RECIST 1.1 modificadas [Eisenhauer, 2009].

VARIABLES SECUNDARIAS - La TRI se define como la proporción de sujetos que tienen respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) intracraneal confirmada por la evaluación del investigador según las normas RECIST 1.1 modificadas [Eisenhauer, 2009].
- El control de la enfermedad intracraneal, que se define como la suma de RC+RP+EE de la enfermedad intracraneal, extracraneal o global
- La respuesta extracraneal (TRE), que se define como el porcentaje de sujetos con mejor respuesta extracraneal confirmada como RC o RP por la evaluación del investigador según las normas RECIST 1.1 modificadas.
- La respuesta global (TRG), que se define como el porcentaje de sujetos con mejor respuesta global confirmada como RC o RP por la evaluación del investigador.
- La duración de la respuesta intracreaneal, extracraneal y global (DRI, DRE y DRG), que se define como el tiempo que transcurre desde el primer signo documentado de RC o RP hasta el primer signo documentado de progresión de la enfermedad intracraneal, extracraneal y global.
- La SLP, definida como el intervalo entre la fecha de la primera dosis y la fecha más precoz de progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa.
- La supervivencia global (SG) y supervivencia global a largo plazo (en particular a 5 años) definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa).
- La seguridad de dabrafenib y trametinib se determina por la frecuencia e intensidad de los acontecimientos adversos, las exploraciones dermatológicas, las anomalías analíticas, las constantes vitales y los resultados de las evaluaciones programadas [electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones, ecocardiografía y observación/seguimiento clínico con exploración neurológica).
Exploratorios:
- ADN, ARN y proteínas del tumor, otras anomalías del tejido tumoral, resultado clínico y relación del perfil de mutación con la respuesta tumoral.
- Mutaciones BRAF y otras mutaciones cancerígenas del ADNlc, carga de ADNlc y su asociación con la respuesta tumoral
- Variaciones genéticas de la estirpe germinativa y su relación con las mediciones de la seguridad (véanse los criterios de valoración secundarios) y con la respuesta tumoral.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal del estudio es evaluar la respuesta intracreaneal (TRI) de los pacientes con melanoma cutáneo portador de BRAF V600E confirmado en un laboratorio local que presentan metástasis cerebrales confirmadas mediante RM, asintomáticos, que no han recibido tratamiento local previo y con una puntuación de 0-1 en la escala ECOG (cohorte A).

OBJETIVO SECUNDARIO 1. TRI en las cohortes B, C y D.
2. Control de la enfermedad intracraneal (CIE).
3. tasa de respuesta extracraneal (TRE).
4. tasa de respuesta global (TRG).
5. duración de la respuesta intracraneal, extracraneal y global (DRI, DRE y DRG, respectivamente).
6. supervivencia libre progresión (SLP).
7. supervivencia global (SG) y SG a largo plazo (en especial a 5 años).
8. seguridad del tratamiento de combinación de dabrafenib y trametinib.
Para más información ver el Apartado 2 del Protocolo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La evaluación intracraneal se realizará en momento basal, semana 4, semana 8 y después cada 8 semanas. Después de la semana 40 la evaluación de la enfermedad se puede realizar cada 12 semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN La evaluación intracraneal y extracraneal se realizará en momento basal, semana 4, semana 8 y después cada 8 semanas. Después de la semana 40 la evaluación de la enfermedad se puede realizar cada 12 semanas.

JUSTIFICACION Se trata de un estudio multicohortes de fase II, abierto, de un tratamiento de combinación de dabrafenib (GSK2118436) y trametinib (GSK1120212) en pacientes con melanoma con mutación del gen BRAF que ha generado metástasis cerebrales. En el estudio se evaluarán la seguridad y la eficacia del tratamiento en las cohortes A, B, C y D. Cohorte A: setenta y cinco pacientes con melanoma cutáneo con mutación BRAF V600E confirmada por un laboratorio central , con metástasis cerebrales confirmadas mediante RM asintomáticos sin tratamiento local (cerebral) previo y con una puntuación de 0-1 en la escala ECOG. Cohorte B: quince pacientes con melanoma cutáneo con mutación BRAF V600E confirmada por un laboratorio local, con metástasis cerebrales confirmadas mediante RM asintomáticos con tratamiento local (cerebral) previo y con una puntuación de 0-1 en la escala ECOG. Cohorte C: como máximo quince pacientes con melanoma cutáneo con mutación BRAF V600D/K/R confirmada por un laboratorio local, con metástasis cerebrales confirmadas mediante RM asintomáticos con o sin tratamiento local (cerebral) previo y con una puntuación de 0-1 en la escala ECOG. Cohorte D: quince pacientes con melanoma cutáneo con mutación BRAF V600D/E/K o R confirmada por un laboratorio local, con metástasis cerebrales confirmadas mediante RM sintomáticos con o sin tratamiento local (cerebral) previo y con una puntuación de 0-2 en la escala ECOG.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 120.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 27/01/2014. FECHA INICIO PREVISTA 01/01/2014. FECHA INICIO REAL 13/02/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GlaxoSmithKline, S.A. DOMICILIO PROMOTOR C/Severo Ochoa, 2 (P.T.M.) 28760 Tres Cantos (Madrid). PERSONA DE CONTACTO GlaxoSmithKline Reseacrh & Development Ltd - Clinical Trials HelpDesk. TELÉFONO +44 208 990 4466. FINANCIADOR GSK USA. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia Medica.

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO INSULAR DE GRAN CANARIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO INSULAR DE GRAN CANARIA. LOCALIDAD CENTRO PALMAS DE GRAN CANARIA (LAS). PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 5: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

NOMBRE CENTRO FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET. LOCALIDAD CENTRO ZARAGOZA. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGON. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 7: HOSPITAL GENERAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 8: HOSPITAL SON LLATZER (*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SON LLATZER (*). LOCALIDAD CENTRO PALMA DE MALLORCA. PROVINCIA ILLES BALEARS. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: DABRAFENIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tafinlar. NOMBRE CIENTÍFICO Tafinlar. CÓDIGO GSK1218436. DETALLE Los pacientes recibiran cápsulas de 150 mg de dabrafenib dos veces al día y comprimidos de 2 mg de trametinib una vez al día, hasta progresión de la enfermedad, fallecimiento o toxicidad inaceptable. PRINCIPIOS ACTIVOS DABRAFENIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: DABRAFENIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tafinlar. NOMBRE CIENTÍFICO Tafinlar. CÓDIGO GSK1218436. DETALLE Los pacientes recibirán cápsulas de 150 mg de dabrafenib dos veces al día y comprimidos de 2 mg de trametinib una vez al día, hasta progresión de la enfermedad, fallecimiento o toxicidad inaceptable. PRINCIPIOS ACTIVOS DABRAFENIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: TRAMETINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Trametinib. CÓDIGO GSK1120212. DETALLE Los pacientes recibirán cápsulas de 150 mg de dabrafenib dos veces al día y comprimidos de 2 mg de trametinib una vez al día hasta progresión de la enfermedad, fallecimiento o toxicidad inaceptable. PRINCIPIOS ACTIVOS TRAMETINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.