Estudio abierto, con una rama de tratamiento de 32 semanas, en sujetos con asma grave eosinofílica a los que se les cambia el tratamiento de omalizumab a mepolizumab 100 mg subcutáneo.

Fecha: 2016-01. Area: Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-003697-32.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Estudio abierto, con una rama de tratamiento de 32 semanas, en sujetos con asma grave eosinofílica a los que se les cambia el tratamiento de omalizumab a mepolizumab 100 mg subcutáneo.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Tracto respiratorio [C08].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio multicéntrico, abierto, con una rama de tratamiento de 32 semanas, en sujetos con asma grave eosinofílica no controlados óptimamente con su tratamiento actual con omalizumab, a los que se les cambia el tratamiento de omalizumab a mepolizumab 100 mg subcutáneo.

INDICACIÓN PÚBLICA Asma grave.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Asma grave.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Edad: Como mínimo, de 12 años de edad en el momento de firmar el consentimiento/asentimiento informado.
2. Asma: Diagnóstico de asma por parte del médico de >=2 años que cumpla las directrices del National Heart and Lung Institute [(NIH), 2007] o de la GINA (GINA, 2015]
3. FEV1: Obstrucción persistente al flujo aéreo indicado por:
Para sujetos de >=18 años en la visita 1, un FEV1 prebroncodilatador <80 % del teórico (Quanjer, 2012) registrado en la visita 1.
Para sujetos de entre 12 y 17 años en la visita 1, un FEV1 prebroncodilatador <90 % del teórico (Quanjer, 2012) registrado en la visita 1
O
Cociente FEV1/FVC < 0,8 registrado en la visita 1
4. Asma eosinofílica: Inflamación de las vías aéreas caracterizada como de naturaleza eosinofílica, indicada por una de las siguientes observaciones:
a. Un recuento de eosinófilos en sangre periférica de >300 células/microL relacionado con el asma demostrado en los 12 meses anteriores a la visita 1
O
b. Un recuento de eosinófilos en sangre periférica de >=50 células/microL en la visita 1 relacionado con el asma.
5. Corticosteroides inhalados: Necesidad bien documentada de tratamiento habitual con corticosteroides inhalados (CI) en dosis altas en los 12 meses anteriores a la visita 1 con o sin corticosteroides orales de mantenimiento.
Para sujetos con 18 años de edad o más:
La dosis de CI debe ser >=880 ?g/día de propionato de fluticasona (FP) (dosis emitida) o equivalente.
Para las preparaciones combinadas de CI/LABA, la dosis de mantenimiento más alta aprobada en el país cumplirá este criterio de CI.
Para sujetos de 12 a 17 años en la visita 1:
La dosis de CI debe ser >=440 ?g/día de FP (dosis emitida) o equivalente.
Para las preparaciones combinadas de CI/LABA, la dosis de mantenimiento más alta aprobada en el país cumplirá este criterio de CI.
6. Medicación de control: Tratamiento actual con una medicación de control adicional, además de CI, durante un mínimo de 3 meses o un fracaso documentado en los 12 meses anteriores con una medicación de control adicional durante un mínimo de 3 meses consecutivos.
7. Síntomas del asma no controlados óptimamente: Una puntuación del ACQ-5 >=1,5 registrada en la visita 1.
8. Tratamiento con omalizumab: Haber recibido omalizumab, en función del peso y los niveles de IgE, durante al menos 4 meses anteriores a la visita 1.
9. Historia de exacerbaciones: Antecedentes confirmados de dos o más exacerbaciones que requirieron tratamiento con corticosteroides sistémicos (por vía intramuscular, intravenosa u oral), en los 12 meses anteriores a la visita 1, a pesar del uso de dosis altas de CI. En los sujetos que reciban omalizumab durante ?8 meses, debe haberse producido al menos una exacerbación durante el tratamiento con omalizumab. En sujetos que reciben mantenimiento con corticosteroides orales, el tratamiento con corticosteroides por las exacerbaciones debe haber sido en una dosis doble o superior.
10. Varones o mujeres elegibles
Mujeres:
a. La ausencia de capacidad reproductiva se define como:
- Mujeres premenopáusicas con alguna de las circunstancias siguientes:
- Ligadura de trompas documentada
- Procedimiento documentado de oclusión histeroscópica de trompas con confirmación de seguimiento de ligadura de trompas bilateral
- Histerectomía
- Ooforectomía bilateral documentada
- Postmenopáusica se define como 12 meses de amenorrea espontánea (en los casos dudosos, una muestra de sangre con niveles simultáneos de la hormona foliculoestimulante (FSH) y estradiol consistentes con menopausia (consúltense los niveles de confirmación en los valores de referencia del laboratorio)] A las mujeres que estén recibiendo tratamiento hormonal sustitutivo y cuya situación menopáusica esté en duda, se les exigirá utilizar uno de los métodos anticonceptivos eficaces si desean continuar con el tratamiento hormonal sustitutivo durante el estudio. De lo contrario, deberán interrumpir ese tratamiento para poder confirmar la situación posmenopáusica antes de su inclusión en el estudio.
b. Capacidad reproductora y compromiso de utilizar una de las opciones enumeradas en la Lista modificada de métodos anticonceptivos eficaces en mujeres en edad fértil (véase el Apéndice 3) desde 30 días antes de la primera dosis de la medicación del estudio y hasta al menos cinco semividas terminales O hasta que haya finalizado cualquier efecto farmacológico continuado, lo que dure más tiempo, después de la última dosis de la medicación del estudio y la finalización de la visita de finalización/visita de retirada prematura.
El investigador es responsable de garantizar que los pacientes conozcan el modo de uso correcto de estos métodos anticonceptivos.
11. Capaces de otorgar su consentimiento informado firmado, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones mencionados en el documento de consentimiento y en este protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Enfermedad respiratoria concurrente: Presencia de una enfermedad pulmonar clínicamente importante, previa y conocida, diferente del asma. Entre estas se incluyen infección actual, bronquiectasias, fibrosis pulmonar, aspergilosis broncopulmonar o diagnósticos de enfisema o bronquitis crónica (EPOC diferente del asma) o antecedentes de cáncer de pulmón.
2. Neoplasia maligna: una neoplasia maligna actual o antecedente de cáncer en remisión de menos de 12 meses antes de la selección (no se excluirá a los sujetos que hayan sufrido carcinoma cutáneo localizado, resecado con intención curativa).
3. Enfermedad hepática: No se incluirá en el estudio a los sujetos si:
ALT >2 x LSN y bilirrubina >1,5 x LSN (un valor aislado de bilirrubina >1,5 x LSN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa es <35%) en la visita de selección.
Enfermedad hepatobiliar activa actual (excepto el síndrome de Gilbert o los cálculos biliares asintomáticos o hepatopatía crónica estable según la evaluación del investigador).
4. Situación respecto a la hepatitis: Diagnóstico de hepatitis B crónica, evidenciada por un antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) positivo en la visita 1. Es aceptable la hepatitis crónica estable C (p. ej., positividad de los anticuerpos anti-hepatitis C en el momento de la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio) si el sujeto cumple los restantes criterios de entrada.
5. Trastornos cardiovasculares: sujetos que presenten enfermedad cardiovascular grave o de importancia clínica no controlada con tratamiento convencional. Incluidos, entre otros:
a. fracción de eyección conocida <30 %, O BIEN
b. insuficiencia cardíaca grave de clase IV de la ?NYHA? O BIEN
c. hospitalización en los 12 meses previos a la visita 1 por insuficiencia cardíaca grave que cumpla los criterios de clase III de la ?NYHA? O BIEN
d. angina diagnosticada menos de 3 meses antes de la visita 1 o en la visita 1
6. Sujetos con QTc>450 ms, o QTc>480 ms en los sujetos con bloqueo de rama en la visita 1 de selección
7. Otros problemas médicos concurrentes: Sujetos con anomalías preexistentes clínicamente relevantes endocrinas, autoinmunitarias, metabólicas, neurológicas, renales, digestivas, hepáticas, hematológicas o de otra naturaleza, no controladas con el tratamiento convencional.
8. Enfermedades eosinofílicas: sujetos con otras enfermedades que podrían provocar eosinofilia como síndromes hipereosinofílicos, incluidos el síndrome de Churg-Strauss o esofagitis eosinofílica. También se excluirá a los sujetos con una infestación parasitaria preexistente en los 6 meses anteriores a la visita 1.
9. Inmunodeficiencia: Un estado conocido de inmunodeficiencia diferente del que pueda explicarse por el uso de corticosteroides como tratamiento para el asma.
10. Otros anticuerpos monoclonales: sujetos que han recibido cualquier anticuerpo monoclonal (diferente de omalizumab) para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en 5 semividas antes de la visita 1.
11. Antecedentes de tabaquismo: Consumo actual o previo de cigarrillos con unos antecedentes de tabaquismo de >=10 paquetes-año [número de paquetes-año = (número de cigarrillos al día/20) x número de años de fumador]. Antiguo fumador se define como un sujeto que abandonó el consumo de tabaco como mínimo 6 meses antes de la visita 1 de selección.
12. Abuso de alcohol/sustancias: Antecedentes (o sospecha de antecedentes) de consumo abusivo de alcohol o abuso de sustancias en los 2 años previos a visita 1.
13. Adherencia: Sujetos con indicios conocidos de incumplimiento de los medicamentos de control o de incapacidad para seguir las recomendaciones del médico.
14. Hipersensibilidad: Sujetos con alergia o intolerancia conocidas a un anticuerpo monoclonal o tratamiento biológico.
Antecedentes de sensibilidad a alguno de los fármacos del estudio o a sus componentes o antecedentes de alergias farmacológicas o de otros tipos que, en opinión del investigador o el monitor médico, contraindiquen la participación.
15. Opinión del investigador: El tratamiento con omalizumab ha proporcionado un beneficio clínico significativo a pesar de experimentar 2 exacerbaciones en los 12 últimos meses, y el posible beneficio de un cambio de tratamiento a mepolizumab no superaría el posible perjuicio después de que se retire omalizumab al sujeto.
16. Participación previa: Participación previa en cualquier estudio con mepolizumab y haber recibido un producto en investigación (incluido placebo).
17. Medicamentos en investigación: Sujetos que hayan recibido tratamiento con un fármaco en investigación en los últimos 30 días o cinco semividas de la fase terminal del fármaco, lo que suponga más tiempo, antes de la selección (visita 1)
18. Embarazo: mujeres embarazadas o lactantes. Las mujeres no podrán ser incluidas en el estudio si tienen previsto quedarse embarazadas durante el periodo de participación en el estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Variación media de la puntuación del ACQ-5 respecto del valor basal en la semana 32.

VARIABLES SECUNDARIAS - Variación media de la puntuación del SGRQ en la semana 32 respecto al momento basal
- Frecuencia de las exacerbaciones clínicamente relevantes del asma durante 32 semanas de tratamiento
- Cociente respecto del valor basal del recuento de eosinófilos en sangre en la semana 32
- Porcentaje de sujetos que alcanzan una reducción igual o superior a 0,5 puntos en la puntuación del ACQ 5 en la semana 32 respecto al momento basal
- Porcentaje de sujetos que alcanzan una reducción igual o superior a 4 puntos en la puntuación del SGRQ en la semana 32 respecto al momento basal
- Variación media del FEV1 pre y post-broncodilatador en la semana 32 respecto al momento basal
- Frecuencia de las exacerbaciones que requieren una visita al Servico de Urgencias/hospitalización durante el período de tratamiento
- Respuesta al tratamiento calificada por el sujeto y el médico
- Variación media con respecto al valor basal en el cuestionario de satisfacción con el tratamiento
- Variación respecto al momento basal en la expresión de algunos biomarcadores inflamatorios en la semana 32.
- Entrevista de salida con el sujeto
- Incidencia y frecuencia de acontecimientos adversos/acontecimientos adversos graves (incluidos los sistémicos y las reacciones en el punto de inyección)
- Variación clínicamente relevante en los electrocardiogramas (ECG)
- Variación clínicamente relevante en las constantes vitales
- Incidencia de inmunogenicidad.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar si existe una mejoría del control del asma en sujetos con un fenotipo de asma grave eosinofílica no controlados óptimamente con omalizumab, cuando pasan directamente a recibir tratamiento con mepolizumab.

OBJETIVO SECUNDARIO En sujetos con un fenotipo de asma grave eosinofílica no controlados óptimamente con omalizumab, cuando pasan a recibir directamente mepolizumab:
Secundarios:
- Determinar si existe una mejoría en la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS).
- Determinar la frecuencia de las exacerbaciones del asma.
-Evaluar los efectos farmacodinámicos
Otros:
- Determinar la respuesta a los parámetros clínicos del asma.
Exploratorios:
- Determinar el efecto sobre los biomarcadores inflamatorios.
- Caracterizar el beneficio terapéutico para el paciente de mepolizumab
Seguridad:.
- Determinar la seguridad, inmunogenicidad y tolerabilidad de mepolizumab.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 32.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Semana 32.

JUSTIFICACION El asma es una enfermedad heterogénea caracterizada por obstrucción del flujo de aire, hiperreactividad bronquial e inflamación subyacente. El asma grave representa aproximadamente el 5-10 % de la población de asmáticos y se asocia a una mayor frecuencia de exacerbaciones asmáticas, mayor presencia de síntomas y mortalidad importantes, además de a una gran parte de los costes sanitarios en estos pacientes. Los eosinófilos son las principales células implicadas en el inicio y la propagación de respuestas inflamatorias y se consideran el principal mediador de la patología del asma. El aumento de los eosinófilos se asocia a tos, remodelado de la vía aérea, deterioro de la función pulmonar y exacerbaciones asmáticas.
Mepolizumab es un anticuerpo monoclonal anti-interleucina 5 (IL-5) que neutraliza la IL-5 y reduce el recuento de eosinófilos tanto en esputo como en sangre. En ensayos clínicos se ha visto que mepolizumab disminuye los síntomas y las exacerbaciones del asma, mejora la calidad de vida y supone una intervención prometedora para el tratamiento de pacientes con asma grave eosinofílica.
Omalizumab, un anticuerpo monoclonal anti-inmunoglobulina E, es eficaz en el tratamiento del asma alérgico de moderado a grave. Sin embargo, algunos pacientes siguen teniendo un tipo de asma que no está controlado óptimamente con el tratamiento con omalizumab.
El objetivo de este estudio es investigar si los sujetos no controlados óptimamente con su tratamiento actual con omalizumab, elegibles para el tratamiento con mepolizumab, pueden pasar a recibir tratamiento con mepolizumab de forma eficaz y segura para mejorar el control del asma. Al ser un estudio de una rama de tratamiento, las comparaciones se realizarán respecto al momento basal.
El estudio aportará datos sobre eficacia, seguridad, inmunogenicidad y tolerabilidad de mepolizumab cuando se produce el cambio de tratamiento directamente desde omalizumab, sin ningún lavado previo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 Si. TOTAL 120.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV Si.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 27/01/2016. FECHA DICTAMEN 28/03/2016. FECHA INICIO PREVISTA 05/02/2016. FECHA INICIO REAL 12/04/2016. FECHA FIN ESPAÑA 02/05/2017. FECHA FIN GLOBAL 31/05/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/06/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 06/09/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GlaxoSmithKline, S.A. DOMICILIO PROMOTOR C/Severo Ochoa, 2 (P.T.M.) 28760 Tres Cantos (Madrid). PERSONA DE CONTACTO GlaxoSmithKline - Centro de Información. TELÉFONO +34 902202700. FAX +34 918070479. FINANCIADOR GlaxoSmithKline R&D. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL QUIRÓN MADRID

NOMBRE CENTRO HOSPITAL QUIRÓN MADRID. LOCALIDAD CENTRO POZUELO DE ALARCÓN. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Neumología.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Neumología.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO. LOCALIDAD CENTRO SANTIAGO DE COMPOSTELA. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Neumología.

CENTRO 4: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO REINA SOFIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO REINA SOFIA. LOCALIDAD CENTRO MURCIA. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Alergia.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Mepolizumab. CÓDIGO SB-240563. DETALLE 28 semanas (100 mg subcutaneos cada 4 semanas, con un total de 8 dosis). PRINCIPIOS ACTIVOS MEPOLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Liofilizado para solución inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.