Ensayo de fase 3 aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad del estetrol para el tratamiento de los síntomas vasomotores de moderados a severos en mujeres postmenopáusicas (Estudio I E4Comfort).

Fecha: 2020-02. Area: Enfermedades [C] - Hormonología [C19].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-001289-14.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Estetrol para el tratamiento de los síntomas vasomotores de moderados a severos en mujeres postmenopáusicas.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hormonología [C19].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de fase 3 aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad del estetrol para el tratamiento de los síntomas vasomotores de moderados a severos en mujeres postmenopáusicas (Estudio I E4Comfort).

INDICACIÓN PÚBLICA Sofocos asociados a la menopausia.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Síntomas vasomotores (SVM) de intensidad moderada a grave en mujeres posmenopáusicas.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Entrega de un formulario de consentimiento informado escrito firmado y fechado y de todas las autorizaciones necesarias relativas a la protección de datos antes de iniciar los procedimientos del ensayo, una vez explicada la naturaleza del mismo de conformidad con los requisitos normativos locales.
2. Mujeres, de ¿40 a ¿65 años en el momento de la aleatorización.
3. En el caso de las participantes histerectomizadas: histerectomía documentada al menos 6 semanas antes del inicio de la selección. La histerectomía puede ser total o parcial (es decir, sin extirpación del cuello del útero).
4. En el caso de las participantes no histerectomizadas: biopsia endometrial evaluable obtenida durante la selección sin resultados anómalos, como presencia de hiperplasia (simple o compleja, con o sin atipia), presencia de carcinoma o presencia de endometrio proliferativo desordenado. En la biopsia de la selección debe haberse extraído suficiente tejido endometrial para el diagnóstico.
5. Búsqueda de tratamiento para el alivio de los SVM asociados a la menopausia.
a) Para la parte de estudio de la eficacia: un mínimo de 7 SVM molestos de moderados a severos al día o un mínimo de 50 SVM molestos de moderados a severos por semana en los últimos 7 días consecutivos durante el periodo de selección.
b) Para la parte del estudio de la seguridad endometrial y general: al menos 1 SVM de moderado a severo por semana.
6. Índice de masa corporal ¿18,0 kg/m² a ¿38,0 kg/m².
7. Mamografía sin signos de patología significativa realizada durante la selección o en los 9 meses anteriores al inicio de esta.
8. Estado posmenopáusico, definido como la existencia de alguna de las circunstancias siguientes:
a) En el caso de las participantes no histerectomizadas:
- un mínimo de 12 meses de amenorrea espontánea con una concentración de hormona foliculoestimulante (FSH) sérica >40 mUI/ml (el valor debe obtenerse tras el reposo farmacológico de fármacos con estrógenos/gestágenos; véanse los criterios de inclusión 18 y 20)
- o un mínimo de 6 meses de amenorrea espontánea con una FSH sérica >40 mUI/ml y E2 <20 pg/ml (el valor debe obtenerse tras el reposo farmacológico de fármacos con estrógenos/gestágenos; véanse los criterios de inclusión 18 y 20) - u ovariectomía bilateral realizada, como mínimo, 6 semanas antes.
b) En el caso de las participantes histerectomizadas:
- FSH sérica >40 mUI/ml y E2 <20 pg/ml (los valores deben obtenerse tras el reposo farmacológico de fármacos con estrógenos/gestágenos; véanse los criterios de inclusión 18 y 20)
- u ovariectomía bilateral realizada, como mínimo, 6 semanas antes.
9. Salud física y mental satisfactoria, según el criterio del investigador basado en los antecedentes médicos, la exploración física y ginecológica y las evaluaciones clínicas realizadas antes de la visita 1.
10. Capacidad para comprender y cumplir los requisitos del protocolo, las instrucciones y las restricciones indicadas en el protocolo.
11. Capacidad y voluntad de cumplimentar los diarios impresos del ensayo todos los días (si procede; véase el apartado 10.1.7 del protocolo) y los cuestionarios.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Antecedentes de cáncer, excepto el carcinoma basocelular o epidermoide cutáneo si se diagnosticó más de un año antes de la visita de selección.
2. Cualquier hallazgo clínicamente significativo realizado por el investigador en la exploración mamaria y/o la mamografía sospechoso de neoplasia maligna que necesitaría pruebas clínicas adicionales para descartar un cáncer de mama (se permiten, no obstante, los quistes simples confirmados mediante ecografía).
3. Citología vaginal con presencia de células escamosas atípicas de importancia no determinada (ASC-US) o alteración más grave (lesión intraepitelial escamosa de bajo grado [LSIL], células escamosas atípicas ¿no se puede descartar una lesión intraepitelial escamosa de alto grado [LSIL] [ASC-H]¿, HSIL displásica o células malignas) en las participantes no histerectomizadas o con histerectomía parcial. Nota: se permite la presencia de ASC-US siempre que se obtenga un resultado negativo para el virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo con capacidad oncogénica en una prueba confirmatoria del VPH.
4. En el caso de las participantes no histerectomizadas:
a) antecedentes o presencia de cáncer uterino, hiperplasia endometrial, endometrio proliferativo desordenado;
b) presencia de pólipos endometriales
c) hemorragia vaginal sin diagnosticar o hemorragia uterina anómala sin diagnosticar;
d) ablación endometrial;
e) aumento del tamaño del útero con mioma.
5. Tensión arterial (TA) sistólica superior a 130 mmHg, TA diastólica superior a 80 mmHg durante la selección.
6. Antecedentes de enfermedad tromboembólica venosa o arterial (por ejemplo, trombosis venosa superficial o profunda, embolia pulmonar, ictus, infarto de miocardio, angina de pecho, etc.) o antecedentes de TEV en familiares de primer grado.
7. Antecedentes de coagulopatía adquirida o congénita conocida o anomalías en los factores de coagulación, incluida la trombofilia conocida.
8. Diabetes mellitus con control glucémico deficiente en los 6 últimos meses determinada por valores analíticos de la glucosa en ayunas fuera de los intervalos de referencia y glucohemoglobina por encima del 7 %.
9. Dislipoproteinemia (LDL >190 mg/dl y triglicéridos >300 mg/dl).
10. Consumo de tabaco:
a) parte de estudio de la eficacia: participantes que fumen >5 cigarrillos al día o >2 cajetillas a la semana,
b) parte de estudio de la seguridad general y endometrial: participantes que fumen >15 cigarrillos al día o >6 cajetillas a la semana.
11. Presencia o antecedentes de colecistopatía, a menos que se hayan sometido a una colecistectomía.
12. Lupus eritematoso sistémico.
13. Trastornos de hipoabsorción, incluidas las intervenciones quirúrgicas de derivación gástrica.
14. Antecedentes de hepatopatía aguda en los 12 meses anteriores al inicio de la selección o presencia o antecedentes de hepatopatía crónica o grave [alanina-transaminasa (ALT) o aspartato-transaminasa (AST) >2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina >1,5 veces el LSN] o tumores hepáticos.
15. Insuficiencia renal crónica o aguda en el momento actual (filtración glomerular estimada <60 ml/min).
16. Porfiria.
17. Diagnóstico o tratamiento de trastorno psiquiátrico grave (por ejemplo, esquizofrenia, trastorno bipolar, etc.) según el criterio del investigador.
18. Uso de fármacos que contengan estrógenos/gestágenos hasta:
a) 1 semana antes del inicio de la selección en el caso de los productos hormonales vaginales no sistémicos (anillos, cremas, geles);
b) 4 semanas antes del inicio de la selección en el caso de los productos con estrógenos o estrógenos/gestágenos vaginales o transdérmicos;
c) 8 semanas antes del inicio de la selección en el caso de los productos con estrógenos y/o gestágenos orales y/o del tratamiento con moduladores selectivos de los receptores de estrógenos;
d) 8 semanas antes del inicio de la selección en el caso del tratamiento con gestágenos intrauterinos;
e) 3 meses antes del inicio de la selección en el caso de los implantes de gestágenos o el tratamiento con medicamentos inyectables compuestos únicamente de estrógenos;
f) 6 meses antes del inicio de la selección en el caso del tratamiento con microesferas de estrógenos o con medicamentos inyectables compuestos por gestágenos;
19. Uso de medicamentos compuestos por andrógenos/DHEA:
a) 8 semanas antes del inicio de la selección en el caso de los andrógenos orales, tópicos, vaginales o transdérmicos;
b) 6 meses antes del inicio de la selección en el caso del tratamiento con andrógenos implantables o inyectables.
20. Uso de fitoestrógenos o cimicífuga para el tratamiento de los SVM en las 2 semanas anteriores al inicio de la selección.
Consulte otros criterios de exclusión en el protocolo del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Grupos 1-3:
Cambio promedio en la frecuencia semanal de los SVM de moderados a severos desde la visita basal hasta la semana 4
Cambio promedio en la intensidad de los SVM de moderados a severos desde la visita basal hasta las semanas 4 y 12

Grupo 4:
- Cambio en el espesor del endometrio medido mediante ecografía desde la visita basal hasta cada uno de los momentos en los que se realice dicha medición
- Frecuencia de endometrio proliferativo, hiperplasia simple benigna o hiperplasia con atipia o anomalías más graves a los 12 meses de tratamiento, determinada mediante biopsias endometriales.

VARIABLES SECUNDARIAS Grupos 1-3:

Para el objetivo 1
- Cambio desde la visita basal hasta las semanas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 en la frecuencia semanal y la intensidad de los SVM de moderados a severos
- Cambio desde la visita basal hasta las semanas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 en la frecuencia semanal y la intensidad de los SVM leves, moderados y severos
- Porcentaje de participantes con una reducción del 50 % y el 75 % con respecto a la visita basal en la frecuencia semanal de los SVM de moderados a severos en las semanas 4 y 12 Para el objetivo 2
- Porcentaje de participantes con una diferencia clínicamente importante (DCI) con respecto a la visita basal en la frecuencia semanal de los SVM de moderados a severos en las semanas 4 y 12 determinado mediante el cuestionario de impresión clínica global (ICG)
Para el objetivo 3
- Cambio desde la visita basal hasta la semana 12 en los síntomas de AVV (autoevaluación de la participante), determinado mediante el cuestionario de AVV
- Cambio desde la visita basal hasta la semana 12 en los síntomas de AVV (autoevaluación de la participante) que la participante haya calificado inicialmente como el más molesto, determinado mediante el cuestionario de AVV en la visita basal
Para el objetivo 4
- Cambio desde la visita basal hasta la semana 12 en los triglicéridos, colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), colesterol total, lipoproteína (a), cociente colesterol total/colesterol HDL, glucemia en ayunas, insulina, glucohemoglobina y resistencia a la insulina determinada mediante la evaluación del modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina (HOMA-IR)
Para el objetivo 5
- Cambio desde la visita basal hasta la semana 12 en la CdVRS determinado mediante el cuestionario de calidad de vida específico para la menopausia (MENQOL)
- Puntuación total en la ST a las 4 y 12 semanas del tratamiento determinada mediante el cuestionario de impresión clínica global (ICG)
Para el objetivo 6
- Frecuencia de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST), incluidos los acontecimientos adversos graves (AAG) surgidos durante el tratamiento
- Frecuencia de cambios en los resultados de la exploración física y ginecológica, constantes vitales, electrocardiograma (ECG) y exploración mamaria en cada momento en el que se realicen dichas evaluaciones
- Frecuencia de cambios en los resultados de los análisis clínicos habituales (hematología y bioquímica) en cada momento en el que se realicen dichos análisis
Para el objetivo 7
- Cambio en el espesor del endometrio medido mediante ecografía desde la visita basal hasta cada uno de los momentos en los que se realice dicha medición
- Frecuencia de participantes en las diferentes categorías endometriales con arreglo a la Patología del Tracto Genital Femenino de Blaustein (véase el anexo 16.4 del protocolo) en las participantes a las que se les haya realizado una biopsia endometrial
Para el objetivo 8
- Frecuencia de mujeres con hemorragia vaginal y/u oligometrorragia durante cada ciclo de tratamiento de 28 días con E4 basada en las anotaciones de los diarios de las participantes
- Frecuencia de mujeres con amenorrea (ausencia de hemorragia y de oligometrorragia) durante cada ciclo de tratamiento de 28 días con E4 basada en las anotaciones de los diarios de las participantes

Grupo 4
Para el objetivo 1
- Frecuencia de AAST (incluidos los AAG)
- Frecuencia de cambios en los resultados de la exploración física y ginecológica, constantes vitales, ECG, mamografía y exploración mamaria en cada momento en el que se realicen dichas evaluaciones
- Frecuencia de cambios en los resultados de los análisis clínicos habituales (hematología y bioquímica) en cada momento en el que se realicen dichos análisis

Para el objetivo 2
- Frecuencia de mujeres con hemorragia vaginal y/u oligometrorragia durante cada ciclo de tratamiento de 28 días basada en las anotaciones de los diarios de las participantes
- Frecuencia de mujeres con amenorrea (ausencia de hemorragia y de oligometrorragia) durante cada ciclo de tratamiento de 28 días basada en las anotaciones de los diarios de las participantes
Para el objetivo 3
- Cambio desde la visita basal hasta la semana 12 y la semana 52 en la CdVRS determinada mediante el cuestionario MENQOL
- Puntuación total en la ST evaluada a las 4, 12 y 52 semanas del tratamiento determinada mediante el cuestionario de ICG
Para el objetivo 4
- Cambio desde la visita basal hasta la semana 12 y la semana 52 en los triglicéridos, colesterol HDL, colesterol LDL, colesterol total, lipoproteína (a), cociente colesterol total/colesterol HDL, glucemia en ayunas, insulina, glucohemoglobina y resistencia a la insulina determinada mediante HOMA-IR.

OBJETIVO PRINCIPAL Grupos 1-3: medir el efecto del tratamiento con E4 15 mg o E4 20 mg en comparación con un placebo sobre la frecuencia e intensidad de los SVM moderados a severos en mujeres posmenopáusicas a las 4 y 12 semanas

Grupo 4: evaluar el efecto del tratamiento con E4 20 mg/P4 100 mg en el endometrio.

OBJETIVO SECUNDARIO Grupos 1-3: tratamiento con E4 15 mg o E4 20 mg:
-Medir el efecto del tratamiento en comparación con un placebo sobre la frecuencia e intensidad de los SVM moderados a severos en mujeres posmenopáusicas cada semana durante 12 semanas, sobre los síntomas de la atrofia vulvovaginal (AVV), el metabolismo de los lípidos y la glucosa, la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS) y la satisfacción con el tratamiento (ST), y sobre el endometrio y la hemorragia vaginal en pacientes no histerectomizadas
-Medir la significancia clínica en comparación con el placebo en la reducción de los SVM en las semanas 4 y 12
-Evaluar la seguridad general del tratamiento en comparación con el placebo

Grupo 4: tratamiento con E4 20 mg/P4 100 mg:
-Evaluar la seguridad general del tratamiento
-Evaluar el efecto del tratamiento en la hemorragia vaginal, la CVRS y la ST, además del metabolismo de los lípidos y la glucosa.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Grupos 1-3: Semanas 4 y 12

Grupo 4: Día 1, semanas 13, 29 y 53.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Grupos 1-3:
Para el objetivo 1 - hasta 12 semanas Para el objetivo 2 - semanas 4 y 12
Para el objetivo 3 - día 1 y semana 12
Para el objetivo 4 - día 1 y semana 12
Para el objetivo 5 - día 1 y semana 12; - semanas 4 y 12
Para el objetivo 6 - día 1 y semanas 5, 9, 13 y 15/16
Para el objetivo 7 - día 1 y semana 13, semanas 15/16; - semana 13
Para el objetivo 8 - cada ciclo de 28 días

Grupo 4:
Para el objetivo 1 - día 1 y semanas 5, 13, 29, 41 y 53 Para el objetivo 2 - cada ciclo de 28 días
Para el objetivo 3 - día 1 y semanas 12 y 52; - Semanas 4, 12 y 52
Para el objetivo 4 - día 1 y semanas 12 y 52.

JUSTIFICACION En las dos últimas décadas, un tipo natural de estrógeno, el E4, ha atraído de nuevo la atención por su característico perfil farmacológico. Actualmente se halla en fase de desarrollo para varias indicaciones. En estudios anteriores, el E4 ha demostrado su eficacia para reducir los síntomas vasomotores en mujeres posmenopáusicas. En esos estudios no se identificó ningún problema de seguridad. En general, el E4 parece ser un nuevo tratamiento que podría aportar valor añadido a las opciones de tratamientos hormonales existentes. El objetivo principal de este estudio de fase 3 es evaluar más ampliamente la eficacia clínica y la seguridad del E4 en mujeres posmenopáusicas. El diseño de este estudio permite evaluar la eficacia del E4 por lo que respecta al alivio de síntomas vasomotores entre moderados e intensos en mujeres posmenopáusicas, con independencia de si se han sometido o no a una histerectomía, así como evaluar la seguridad a más largo plazo del E4 y su efecto en el endometrio de participantes no sometidas a histerectomía. Si el estudio demuestra que el E4 es seguro y reduce los síntomas de la menopausia, los resultados de este estudio formarán parte del expediente planificado para presentarlo a las autoridades sanitarias con el fin de que se apruebe el E4 para el alivio de síntomas vasomotores entre moderados e intensos en mujeres posmenopáusicas.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 1200.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 14/02/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 14/02/2020. FECHA DICTAMEN 05/12/2019. FECHA INICIO PREVISTA 14/01/2020. FECHA INICIO REAL 08/06/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 23/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Estetra SPRL. DOMICILIO PROMOTOR Rue Saint-Georges 5/7 4000 Liège. PERSONA DE CONTACTO Estetra SPRL - Medical Director. TELÉFONO +32 04 349 28 28. FAX +32 04 349 28 21. FINANCIADOR Estetra SPRL. PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: Instituto Palacios Salud y Medicina de la Mujer

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

CENTRO 3: Diatros Gavà

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Estetrol (E4). DETALLE 12 months. PRINCIPIOS ACTIVOS Estetrol monohydrate. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.