Estudio abierto de fase 1/2 de melflufen y dexametasona en pacientes con amiloidosis AL después de como mínimo una línea de tratamiento previo.

Fecha: 2020-02. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-002761-19.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Es un ensayo clínico de fase temprana para evaluar una nueva medicina (melflufen) cuando esta se administra junto con un esteroide (dexametasona) en el tratamiento de pacientes con una enfermedad llamada amiloidosis AL.
Dichos pacientes deben de haber sido tratados ya en el pasado contra esta enfermedad.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio abierto de fase 1/2 de melflufen y dexametasona en pacientes con amiloidosis AL después de como mínimo una línea de tratamiento previo.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con amiloidosis AL.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con amiloidosis AL.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes varones o mujeres con al menos 18 años de edad en el momento de la firma del consentimiento informado.
2. Diagnóstico de amiloidosis AL demostrado histoquímicamente basándose en las muestras tisulares mediante tinción con rojo Congo en las que se muestre una birrefringencia verde manzana confirmada mediante el método de tipificación apropiado, por ejemplo, espectrometría de masas, inmunofluorescencia o inmunohistoquímica (es aceptable el resultado en una muestra tisular de biopsia/aspirado anterior).
3. Uso de al menos una línea anterior de tratamiento, lo que se define bien como un tratamiento sin trasplante, un ATCM o un tratamiento de inducción seguido de un único ATCM (sin progresión hematológica entre el tratamiento de inducción y el ATCM). No se permite el uso de más de 4 ciclos de quimioterapia con melfalán.
4. Enfermedad hematológica mensurable, definida como una concentración sérica diferencial de cadenas ligeras libres (CLLd, que es la diferencia entre las CLL formadoras de amiloides [implicadas] y las que no forman amiloides [no implicada]) ¿ 20 mg/l.
5. Afectación amiloide de algún órgano (corazón, riñón o hígado) mensurable de forma objetiva, según se define a continuación (se exige la afectación amiloide de al menos uno). Véase también el Anexo 9:
a. Afectación cardíaca: espesor medio de la pared > 12 mm en el ecocardiograma, sin ninguna otra causa cardíaca o concentración elevada de NT-ProBNP (> 332 ng/l) en ausencia de insuficiencia renal o de fibrilación auricular.
b. La afectación renal se define como proteinuria (predominantemente albúmina) > 0,5 g/día en la recogida de orina de 24 horas.
c. Afectación hepática: Tamaño total del hígado > 15 cm en ausencia de insuficiencia cardíaca o fosfatasa alcalina > 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) del centro. Se permite la afectación amiloide de otros aparatos y sistemas, pero no se exige.
6. Estado funcional ECOG ¿ 2. Véase el Anexo 5.
7. Las mujeres en edad fértil (MEF) deben haber obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina (véase el Anexo 4).
8. Capacidad de comprender la finalidad y los riesgos del estudio y de dar el consentimiento informado, firmado y fechado, y la autorización para usar información médica protegida.
9. Presencia de menos de un 30 % de células plasmáticas en un aspirado o biopsia de la médula ósea.
10. ECG de cribado de 12 derivaciones con QRS < 120 ms, PR < 220 ms e intervalo QTcF ¿ 470 ms calculado mediante la fórmula de Fridericia (Anexo 12).
11. Ecocardiograma (ECO) con fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ¿ 45 %.
12. Deben cumplirse los resultados analíticos que se indican a continuación:
¿ Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿ 1500 células/mm3 (1,5 × 109/l; no se pueden utilizar factores de crecimiento dentro de los 10 días [14 días en el caso del pegfilgrastim] anteriores al inicio del tratamiento)
¿ Recuento de plaquetas ¿ 100 000 células/mm3 (100 × 109/l; sin necesidad de transfusiones durante los 10 días anteriores al inicio del tratamiento).
¿ Hemoglobina ¿ 9,0 g/dl (se permiten las transfusiones de eritrocitos).
¿ Bilirrubina total ¿ 1,5 × LSN. Puede aceptarse un valor más elevado en los participantes con diagnóstico de síndrome de Gilbert, si lo aprueba el monitor médico.
¿ Fosfatasa alcalina ¿ 3,5 × LSN.
¿ AST y ALT ¿ 1,5 × LSN.
¿ Funcionalidad renal: TFG estimada (TFGe) por la fórmula CKD-EPI ¿ 45 ml/min (Anexo 11). Puede ser aceptable un valor inferior después de consultar con el monitor médico y recibir su aprobación.
13. Los hombres participantes aceptan el uso de anticonceptivos según se indica en el Anexo 4 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos los 90 días siguientes a la administración de la última dosis de melflufen y aceptan abstenerse de donar esperma durante este período O BIEN
La mujer participante cumple una de las condiciones que se indican a continuación:
i. No estar en edad fértil según se define en el Anexo 4
ii. No estar en este momento embarazada o en período de lactancia y aceptar seguir las indicaciones anticonceptivas en el Anexo 4 durante el período de tratamiento y durante al menos los 30 días siguientes a la administración de la última dosis de melflufen.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Amiloidosis debida a mutaciones conocidas del gen de la transtiretina o presencia de otra amiloidosis que no sea AL.
2. Signos de hemorragia gastrointestinal
¿ Hemorragia patente en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento.
¿ Resultado positivo en la prueba de hemoglobina/sangre oculta en las heces en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento, si fuera clínicamente relevante. En el caso de que se haya obtenido un resultado positivo en alguna prueba en los 6 meses inmediatamente anteriores, es necesario realizar una colonoscopia para excluir trastornos clínicamente relevantes.
3. Estadio 3 de riesgo cardíaco con NT-proBNP > 5000 pg/ml (Anexo 7).
4. Valores de plaquetas bajos con signos de hemorragia mucosa o interna, o resistencia a las transfusiones de plaquetas (es decir, incapacidad para mantener una cantidad de plaquetas ¿ 100 000 células/mm3 [100 × 109/l]).
5. Síncope cardíaco médicamente documentado, insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 según NYHA (Anexo 8), infarto de miocardio en los 6 meses anteriores, angina de pecho inestable, arritmia ventricular clínicamente significativa o bloqueo auriculoventricular (AV)
6. Resultado clínicamente significativo en el registro Holter de 24 h obtenido en el momento de la selección incluyendo, entre otros, el bloqueo AV (a excepción del tipo I de Mobitz, que se permite), el bloqueo de rama (hemibloqueo ventricular) intermitente, la arritmia ventricular y los signos de síndrome de disfunción sinusal.
7. Hipotensión ortostática intensa (sintomática, es decir, una reducción en la presión arterial sistólica de 20 mm Hg o una reducción de la presión arterial diastólica de 10 mm Hg en los 3 minutos en bipedestación en comparación con la presión arterial obtenida en posición supina. Véase la Sección 8.3.2 para obtener más detalles sobre la determinación de la hipotensión ortostática)
8. Deficiencia clínicamente significativa de factor X (en opinión del investigador)
9. Enfermedad autonómica clínicamente importante (en opinión del investigador)
10. Cualquier afección médica que, en opinión del investigador, suponga un riesgo excesivo para el paciente o pueda afectar negativamente a su participación en este estudio.
11. Infección activa conocida que requiera tratamiento antiinfeccioso por vía parenteral u oral durante los 14 días anteriores al inicio del tratamiento. Puede sopesarse otro período de reposo farmacológico después de consultar con el monitor médico y de recibir su aprobación.
12. Diagnóstico de otra neoplasia maligna o que haya requerido tratamiento dentro de los 3 años anteriores, excepto el carcinoma basocelular o espinocelular, el carcinoma in situ del cuello uterino o de mama tratados adecuadamente, o el cáncer de próstata de riesgos muy bajo y bajo en vigilancia activa, según se define en las Directrices de la NCCN: Cáncer de próstata (NCCN 2019).
13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
14. Enfermedad psiquiátrica grave, alcoholismo activo o toxicomanía que puedan impedir o generar confusión a la hora de evaluar el cumplimiento o el seguimiento.
15. Infección vírica conocida por el VIH o de hepatitis B o C activa.
16. Mieloma múltiple sintomático simultáneo (se define ¿sintomático¿ como presencia de una lesión ósea, plasmacitoma extramedular o hipercalcemia [Rajkumar et al. 2014])
17. Síndrome POEMS (discrasia de células plasmáticas con polineuropatía, visceromegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal [proteína M] y cambios en la piel).
18. Tratamientos citotóxicos anteriores, incluidos agentes citotóxicos en fase de investigación, en las 3 semanas (6 semanas en el caso de las nitrosoureas) anteriores al inicio del tratamiento del estudio (se permite el uso de una dosis de prednisona de hasta 10 mg [pero no más] cada día por vía oral o su equivalente para el tratamiento de los síntomas de las comorbilidades, pero la dosis debería mantenerse estable durante al menos los 7 días anteriores al tratamiento del estudio). Anticuerpos monoclonales (Acm) en las 4 semanas anteriores. No se permite el uso de inmunoterapia concomitante, tratamiento en fase de investigación ni tratamiento anticoagulante (ácido acetilsalicílico [AAS] en dosis bajas).
19. Efectos secundarios residuales de tratamientos anteriores de grado > 1 antes del inicio del tratamiento (se permiten la alopecia o la neuropatía sin dolor).
20. Auto- o alotrasplante de células madre dentro de las 12 semanas anteriores al inicio del tratamiento.
21. Alotrasplante de células madre anterior con enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa.
22. Procedimiento quirúrgico mayor o radioterapia en las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
23. Intolerancia conocida al tratamiento con corticoesteroides.

VARIABLES PRINCIPALES Fase 1
Frecuencia y grado de los acontecimientos adversos (AA) y los valores analíticos
Toxicidad limitante de la dosis (TLD) durante el ciclo 1 hasta una dosis máxima de 40 mg de melflufen
Fase 2
Proporción de participantes que logran una respuesta completa (RC), respuesta parcial muy buena (RPMB) o respuesta parcial (RP) hematológicas.

VARIABLES SECUNDARIAS Fase 1
¿ Concentración plasmática de melfalán tras la administración de melfuflen
¿ Mejor respuesta hematológica (RC, RPMB, RP, SR o PE)
¿ Duración de la respuesta hematológica (RC, RPMB, RP)
¿ Proporción de participantes con respuesta renal, cardíaca o hepática, respectivamente
¿ Duración de las respuestas de cada aparato y sistema específico (riñones,
corazón e hígado por separado)
¿ Proporción de participantes que logran una RC, RPMB o RP hematológicas
¿ Tiempo transcurrido hasta el siguiente tratamiento para la amiloidosis AL
¿ SG

Fase 2
¿ Frecuencia y grado de los AA y los valores analíticos
¿ Mejor respuesta hematológica (RC, RPMB, RP, SR o PE)
¿ Duración de la respuesta hematológica (RC, RPMB, RP)
¿ Proporción de participantes con respuesta renal, cardíaca o hepática,
respectivamente
¿ Duración de las respuestas de cada aparato y sistema específico (riñones, corazón e hígado por separado)
¿ Tiempo transcurrido hasta el siguiente tratamiento para la amiloidosis AL
¿ SG.

OBJETIVO PRINCIPAL Fase 1
¿ Explorar la seguridad y la tolerabilidad
¿ Identificar la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2)
Fase 2
¿ Evaluar la TRG hematológica después de 4 ciclos con la DRF2 determinada en la fase 1.

OBJETIVO SECUNDARIO Fase 1
¿ Evaluar el perfil farmacocinético de melflufen en esta población de pacientes
¿ Evaluar la mejor respuesta hematológica
¿ Evaluar la duración de la respuesta hematológica
¿ Evaluar la proporción de respuestas por aparato y sistema
¿ Evaluar la duración de las respuestas por aparato y sistema
¿ Evaluar la TRG hematológica
¿ Evaluar el tiempo transcurrido hasta el siguiente tratamiento para la amiloidosis AL
¿ Evaluar la SG

Fase 2
¿ Evaluar la seguridad y la tolerabilidad
¿ Evaluar la mejor respuesta hematológica
¿ Evaluar la duración de la respuesta hematológica
¿ Evaluar la proporción de respuestas por aparato y sistema
¿ Evaluar la duración de las respuestas por aparato y sistema
¿ Evaluar el tiempo transcurrido hasta el siguiente tratamiento para la amiloidosis AL
¿ Evaluar la SG

Exploratorios
¿ Evaluar la ERM.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Durante el curso del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Durante el curso del estudio.

JUSTIFICACION La amiloidosis AL es una enfermedad de las células plasmáticas (las células que fabrican anticuerpos o proteínas que ayudan a combatir las infecciones). Las células plasmáticas forman parte del sistema inmunitario y pueden volverse anómalas y provocar enfermedades como la amiloidosis AL o el mieloma múltiple.
Melflufen es un producto en fase de investigación, es decir que no cuenta con la autorización de los organismos estatales de registro farmacéutico para el tratamiento de ninguna enfermedad. No obstante, se ha evaluado anteriormente en pacientes que padecen mieloma múltiple. Tanto la amiloidosis AL como el mieloma múltiple son enfermedades de las células plasmáticas. Por este motivo, se cree que los fármacos que ayudan en el tratamiento del mieloma múltiple también pueden ser beneficiosos para tratar la amiloidosis AL.
El objetivo de este ensayo, que ha sido aprobado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) y por el Comité Ético del Hospital Clinic de Barcelona, es evaluar el uso de melflufen y determinar su eficacia y seguridad en el tratamiento de la amiloidosis AL.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 46.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 06/02/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 05/02/2020. FECHA DICTAMEN 27/01/2020. FECHA INICIO PREVISTA 06/12/2019. FECHA INICIO REAL 24/02/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 24/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Oncopeptides AB. DOMICILIO PROMOTOR Västra Trädgårdsgatan 15 SE-111 53 Stockholm. PERSONA DE CONTACTO Oncopeptides AB - Clinical Trials Information Desk. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR Oncopeptides AB. PAIS Suecia.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Hematology. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 05/02/2020. FECHA ACTIVACIÓN 24/02/2020.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: DEXAMETHASONE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Dexamethasone 4 mg JENAPHARM. NOMBRE CIENTÍFICO Dexamethasone. CÓDIGO H02AB02. DETALLE Treatment will be administered in cycles of 28 days. Treatment may continue until progressive disease or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS DEXAMETHASONE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: melphalan fulfenamide hydrochloride

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Melflufen. DETALLE Treatment will be administered in cycles of 28 days. Treatment may continue until progressive disease or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS melphalan fulfenamide hydrochloride. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.