Ensayo de fase II randomizado para evaluar la actividad antitumoral del tratamiento con Enzalutamida y Talazoparib (PF-06944076) en pacientes con cáncer de próstata metastásico sin terapia hormonal previa.

Fecha: 2020-05. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-003096-20.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Enzalutamida más talazoparib para el tratamiento del cáncer de
próstata hormonosensible.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Hombres.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de fase II randomizado para evaluar la actividad antitumoral del
tratamiento con Enzalutamida y Talazoparib (PF-06944076) en
pacientes con cáncer de próstata metastásico sin terapia hormonal
previa.

INDICACIÓN PÚBLICA cáncer de próstata que no se puede operar ni tratar con radioterapia con intención curativa (llamado «cáncer de próstata avanzado o metastásico»).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de próstata metastásico (CPMSTHP) sin terapia hormonal previa.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes adultos (>18 años) que hayan firmado el formulario de
consentimiento informado (FCI) antes de participar en cualquier
actividad relacionada con el estudio.
2. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el
plan de tratamiento, las pruebas analíticas y demás procedimientos del estudio.
3. Estado funcional del Grupo Cooperativo Oncológico del Este
(ECOG) de 0 o 1.
4. Enfermedad metastásica de gran volumen documentada mediante gammagrafía ósea o tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética (RM), definida como la presencia de enfermedad visceral o al menos cuatro metástasis óseas en la gammagrafía ósea, de las cuales al menos una debe estar fuera de la columna/pelvis.
5. Esperanza de vida ¿12 meses.
6. Adenocarcinoma en la próstata, confirmado histológicamente, sin
predominancia de células pequeñas ni características neuroendocrinas según las guías de American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) basadas en las pruebas locales de la biopsia más reciente analizada.
Nota: no es necesaria la confirmación central de adenocarcinoma
para entrar en el estudio. No obstante, se deben enviar los bloques o cortes de tejido para que un laboratorio central designado por el promotor confirme los diagnósticos de manera retrospectiva o analice los biomarcadores de manera exploratoria.
7. Voluntad y capacidad de proporcionar biopsias emparejadas
durante la participación en el estudio para realizar estudios
exploratorios. Cuando se entre en el estudio, se proporcionará la
biopsia tumoral más reciente desde la última progresión bien de
tejido primario o bien de tejido metastásico. Si no es posible, una
persona cualificada designada por el promotor deberá evaluar la
elegibilidad de la paciente.
8. Función hematológica y orgánica adecuada durante los 28 días
anteriores al primer tratamiento del estudio el día 1 del ciclo 1,
definida del siguiente modo:
a. Valores hematológicos:
¿ Recuento de leucocitos (WBC) >3 x 109/l.
¿ Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1,5 x
109/l.
¿ Recuento de plaquetas >100,0 x109/l.
¿ Hemoglobina (Hb) >9,0 g/dl.
Nota: se excluirá a los pacientes que hayan recibido factores de
crecimiento o transfusiones de sangre durante los 14 días
anteriores a la obtención de los valores hematológicos en la
selección.
b. Valores hepáticos:
¿ Bilirrubina total ¿1,5 veces el límite superior de
normalidad (× LSN) (¿3 × LSN en caso de
enfermedad de Gilbert).
¿ Aspartato transaminasa (AST) y alanino
transaminasa (ALT) ¿2,5 × LSN (en caso de
metástasis hepáticas, ¿5 × LSN).
¿ Fosfatasa alcalina (FA) ¿2,5 × LSN (¿5 × LNS en
caso de metástasis hepáticas u óseas).
c. Valores renales:
¿ Creatinina sérica <1,5 x LSN o aclaramiento de
creatinina ¿30 ml/min según la estimación de la
tasa de filtración glomerular de Cockroft-Gault.
d. Coagulación:
¿ Índice internacional normalizado (INR) y tiempo
de tromboplastina parcial activado (TTPa)
¿1,5 x LSN salvo que tome medicamentos que se
sepa que alteran el INR o el TTPa.
e. Estado nutricional:
¿ Albúmina sérica ¿2,8 g/dl.
9. La dosis de bisfosfonatos o desonumab debe haber sido estable
durante al menos 4 semanas antes del día 1 para que los pacientes reciban el tratamiento.
10. Los pacientes deben aceptar el uso de preservativo cuando
tengan relaciones sexuales con mujeres embarazadas durante el
periodo de tratamiento y al menos los 90 días posteriores a la
última dosis de enzalutamida o al menos los 120 días posteriores
a la última dosis de talazoparib (PF-06944076), aquello que ocurra
más tarde. Los pacientes también deben aceptar el uso de
métodos anticonceptivos adicionales altamente eficaces o dos
métodos anticonceptivos eficaces cuando tengan relaciones
sexuales con mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas
durante el periodo de tratamiento y al menos los 90 días
posteriores a la última dosis de enzalutamida o al menos los
120 días posteriores a la última dosis de talazoparib (PF06944076), aquello que ocurra más tarde.
11. Deben aceptar abstenerse de donar esperma durante el periodo
de tratamiento y al menos los 90 días posteriores a la última dosis
de enzalutamida o al menos los 120 días posteriores a la última
dosis de talazoparib (PF-06944076), aquello que ocurra más tarde.
12. PSA ¿ 4 ng/mL en el momento del diagnóstico o antes de iniciar
la terapia ADT.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Tratamiento anterior con enzalutamida, apalutamida, darolutamida o acetato de abiraterona.
2.Antecedentes de síndrome de mala absorción u otra enfermedad que pudiera interferir en la absorción enteral o que causa incapacidad o falta de voluntad para tragar las pastillas.
3.Hipersensibilidad conocida a las proteínas recombinantes o a cualquiera de los excipientes contenidos en la formulación de talazoparib(PF-06944076) y enzalutamida.
4.Tratamiento sistémico anterior para el cáncer de próstata metastásico.
Nota:Se permite el inicio de la terapia de privación de andrógenos (ADT) (con antiandrógenos de primera generación o sin ellos durante las 4 semanas anteriores al estudio siempre que se facilite una biopsia tumoral tomada antes de iniciar el ADT para estudios de biomarcadores y con la aprobación del promotor. Si el paciente ha iniciado el tratamiento con antiandrógenos de primera generación, se discontinuará este tratamiento antes de la aleatorización.
Nota:Los pacientes recidivantes tras haber recibido un régimen basado en ADT en situación neoadyuvante o adyuvante serán aptos para el estudio si la progresión metastásica se ha producido con unos niveles de testosterona en rango de no castración o al menos 12 meses después de la discontinuación del ADT.
5.Tratamiento antineoplásico aprobado o en investigación durante los 28 días anteriores (o 5 vidas medias del fármaco, el periodo que sea más largo) al inicio del tratamiento del estudio.
6.Metástasis cerebrales o enfermedad leptomeníngea activa o sospecha de ello.
7.Compresión de la médula espinal sintomática o inminente o síndrome de cauda equina.
8.El sujeto presenta antecedentes de crisis u otras enfermedades que predispongan a las crisis (es decir, traumatismo cerebral significativo previo, malformaciones vasculares cerebrales,etc) o sujetos que hayan tenido pérdidas de consciencia o accidentes isquémicos transitorios sin causa aparente durante 1 año antes del día 1 de tratamiento planificado.
9.Radioterapia terapéutica durante los 14 días anteriores al reclutamiento en el estudio (siete días si se trata de radioterapia paliativa de campo limitado) o pacientes que no se hayan recuperado de las toxicidades relacionadas con la radioterapia hasta el grado ¿1 según los CTCAE versión 5.0.
10.Cirugía mayor o lesión traumática significativa durante los 14 días anteriores al inicio de los fármacos del estudio o pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de alguna cirugía mayor.
11.Antecedentes de otros tumores malignos durante los tres años anteriores al reclutamiento del estudio, a excepción de carcinoma in situ, cáncer de piel no melanocítico o cáncer de estadio 0 o estadio 1 según el AJCC que presente una probabilidad remota de recidiva a juicio del investigador y del monitor médico del promotor, u otros tumores malignos concurrentes para los que esté recibiendo tratamiento el paciente.
12.Infección activa no controlada en el momento de la inclusión.
13.Síndrome del segmento QT largo congénito o electrocardiograma (ECG) en la selección con intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) >500 milisegundos.
14.Pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente relevante como, entre otras, las siguientes:
a.Ictus, accidente isquémico transitorio, angina de pecho inestable o infarto de miocardio documentado durante los 12 meses anteriores a su entrada en el estudio.
b.Pericarditis sintomática, o derrame pericárdico o miocarditis clínicamente significativos.
c.Insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association).
d.Hipertensión persistente no controlada definida como presión arterial sistólica >170 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg.
15.Pacientes con alguna de las siguientes anomalías de conducción cardíaca:
e.Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas.
f.Arritmias supraventriculares y nodales que requieran un marcapasos o no están controladas con medicación.
g.Anomalía de conducción que requiere un marcapasos.
h.Otra arritmia cardíaca que no está controlada con medicación.
16.Pacientes con alguna otra patología no controlada o grave concurrente que, según el criterio del investigador, estaría contraindicada para su participación en el estudio clínico.
17.Tratamiento con estrógenos, acetato de ciproterona o glucocorticoides (en una dosis superior a la equivalente a 10 mg/día de prednisona) durante las 4 semanas anteriores al día 1 de tratamiento planificado.
18.Los miembros del equipo del centro investigador implicados directamente en la realización del estudio y sus familiares, miembros de la plantilla del centro supervisados de otro modo por el investigador o pacientes que sean empleados del promotor del ensayo, o sus familiares, implicados directamente en la realización del estudio.
19.Participación concurrente en otro ensayo clínico, excepto en otros estudios traslacionales u observacionales.

VARIABLES PRINCIPALES RC-PSA definida como el porcentaje de pacientes con PSA <0,2 ng/ml
en el mes 12 de tratamiento.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ Tasa de respuesta completa (RC) del PSA en cualquier momento
y en el mes 7 (<0,2 ng/ml); respuesta del PSA (<4 ng/ml) en el
mes 7 y en el 12; supervivencia libre de progresión PSA (PSAPFS) según los criterios del Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) (PSA ¿25 % y ¿2 ng/ml desde la concentración mínima con confirmación por un segundo valor obtenido 3 o más semanas después); SLP radiológica (SLPr) basada en los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión (v.) 1.1; tiempo hasta la resistencia a la castración (TRC), basado en PSA-SLP, SLPr según RECIST; y supervivencia global (SG).
¿ Incidencia de acontecimientos adversos (AA), incidencia de AA
predefinidos por los Criterios de terminología común de
acontecimientos adversos del National Cancer Institute (CTCAE)
versión 5.0, cambio respecto a la basal en las constantes vitales
de referencia y cambio respecto a la basal en los resultados de las
pruebas analíticas de referencia.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la actividad antitumoral de talazoparib (PF-06944076) en
combinación con enzalutamida y ADT - según determine la respuesta
completa confirmada del antígeno prostático específico (RC-PSA) - en
pacientes con CPMSTHP.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Analizar la respuesta del PSA y el tiempo hasta el desarrollo de
resistencia a la castración (TRC) si se administra ADT y
enzalutamida con talazoparib (PF-06944076) en esta población.
¿ Evaluar la correlación entre las características moleculares y
transcriptómicas de la función de reparación del daño en el ADN
(RDA) y de la actividad antitumoral en esta población.
¿ Evaluar el impacto del tratamiento con ADT y enzalutamida en la
función de reparación del ADN en esta población.
¿ Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de talazoparib (PF06944076) en combinación con enzalutamida y ADT en esta
población.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN en el mes 12 de tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Desde la randomización hasta progresión de la enfermedad.

JUSTIFICACION ZZ-First es un estudio de fase II, aleatorizado, abierto y con dos grupos, cuyo objetivo principal es evaluar la actividad antitumoral de talazoparib (PF-06944076) en combinación con enzalutamida y ADT – según determine la respuesta completa confirmada del antígeno prostático específico (RC-PSA) - en pacientes con cáncer de próstata metastásico sin terapia hormonal previa (CPMSTHP).

Todos los pacientes que participen recibirán enzalutamide 160mg a diario, por vía oral, sin interrupción, además de la ADT estándar (a excepción de los pacientes sometidos a una orquiectomía quirúrgica). Después de 2 ciclos (8 semanas) con el régimen que contiene enzalutamida, se aleatorizará a los pacientes en una proporción 1:2 a:

a) Continuar recibiendo enzalutamida 160 mg a diario, por vía oral, sin interrupción

b) Recibir cápsulas de enzalutamida 160 mg y talazoparib (PF-06944076) de 0.5 mg, tanto a diario por vía oral como de forma continua en ciclos de 28 días.

Este estudio incluye también una investigación científica adicional para analizar las proteínas y genes, que podrían utilizarse como marcadores potenciales de reproducción tumoral. También se evaluará si estos marcadores están relacionados con la respuesta al tratamiento.

Está previsto que participen en este estudio 54 pacientes de hospitales de España.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 29/05/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 29/05/2020. FECHA DICTAMEN 26/05/2020. FECHA INICIO PREVISTA 01/06/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 10/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Medica Scientia Innovation Research S.L. (MEDSIR). DOMICILIO PROMOTOR Torre Glòries. Av. Diagonal, 211, planta 27 08018 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Medica Scientia Innovation Research S.L. (MEDSIR) - Clinical Trial Unit. TELÉFONO 34 93 2214135. FAX . FINANCIADOR Pfizer S.L.U. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 3: HOSPITAL DEL MAR.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 5: CONSORCIO HOSPITALARIO PROVINCIAL DE CASTELLÓN

CENTRO 6: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA

CENTRO 9: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: ENZALUTAMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Xtandi. DETALLE until disease progression, unacceptable toxicity, death, or discontinuation from the study treatment for any other reason. PRINCIPIOS ACTIVOS ENZALUTAMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: Talazoparib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Talazoparib. CÓDIGO PF-06944076. DETALLE until disease progression, unacceptable toxicity, death, or discontinuation from the study treatment for any other reason. PRINCIPIOS ACTIVOS Talazoparib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.