Estudio en fase II/III, aleatorizado y multicéntrico de MOR00208 con bendamustina frente a rituximab con bendamustina en pacientes con linfoma difuso de linfocitos B grandes recidivante o resistente al tratamiento (LDLBG R-R) que no cumplen las condiciones para recibir quimioterapia a dosis altas (QDA) y autotrasplante de progenitores hematopoyéticos (ATPH) ? B-MIND.

Fecha: 2016-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-004689-11.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo sin enmascaramiento y aleatorizado para evaluar la eficacia y seguridad de MOR00208 con bendamustina (BEN) frente a rituximab (RTX) con BEN en pacientes adultos con LDLBG R-R (linfoma difuso de linfocitos B grandes).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase II/III, aleatorizado y multicéntrico de MOR00208 con bendamustina frente a rituximab con bendamustina en pacientes con linfoma difuso de linfocitos B grandes recidivante o resistente al tratamiento (LDLBG R-R) que no cumplen las condiciones para recibir quimioterapia a dosis altas (QDA) y autotrasplante de progenitores hematopoyéticos (ATPH) ? B-MIND.

INDICACIÓN PÚBLICA En el tratamiento de primera línea del linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), los pacientes sufren una recaída o presentan enfermedad resistente al tratamiento.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Linfoma difuso de linfocitos B grandes recidivante o resistente al tratamiento (LDLBG R-R).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Edad ? 18 años.2. Diagnóstico confirmado histológicamente de linfoma difuso de linfocitos B grandes no clasificado de otra manera (LDLBG NOS); linfoma de linfocitos B rico en linfocitos T e histiocitos (THRLBCL, por sus siglas en inglés), LDLBG con virus de Epstein-Barr (VEB) en pacientes ancianos (LDLBG con VEB) según la clasificación Revised European American Lymphoma/Organización Mundial de la Salud (REAL/OMS). Los pacientes con datos indicadores de transformación histológica de LNH de escasa malignidad a LDLBG también son aptos.3. Se deberá proporcionar una muestra de tejido tumoral reciente para su revisión patológica central y estudios correlativos. La única excepción será en caso de que se disponga de tejido tumoral extraído ? 3 años antes de la selección.4. Los pacientes deben cumplir las siguientes condiciones:a) LDLBG R-R (para consultar la definición, véase el apartado 8.1 del protocolo).b) Tener al menos una ubicación de la enfermedad que pueda medirse bidimensionalmente. La lesión debe tener un diámetro transverso máximo ? 1,5 cm y un diámetro perpendicular máximo ? 1,0 cm en el momento de iniciar el estudio. La lesión debe ser positiva en la TEP (para consultar la definición, véase Juweid et ál., 2007).c) Haber recibido, como mínimo, una línea de tratamiento sistémico anterior y, como máximo, tres para el tratamiento del LDLBG y una de ellas debe haber incluido un tratamiento dirigido a CD20 (p. ej., RTX).d) Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.5. Aquellos pacientes en los que haya fracasado el ATPH o que, a juicio del investigador, no cumplan las condiciones para recibir el tratamiento de rescate, incluido un ATPH. La documentación referente al motivo de la falta de aptitud del paciente para recibir un ATPH debe figurar entre los datos originales del paciente (para más información, véase el apartado 8.6).Valores analíticos6. Los pacientes han de cumplir los siguientes criterios analíticos en la selección:a) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 × 109/l (a menos que se derive de una afectación de la médula ósea por LDLBG, demostrada mediante una aspiración de médula ósea o una biopsia de médula ósea).b) Cifra de plaquetas ? 90 × 109/l (a menos que se derive de una afectación de la médula ósea por LDLBG, demostrada mediante una aspiración de médula ósea o una biopsia de médula ósea) y ausencia de hemorragia activa.c) Bilirrubina total en suero ? 2,5 × límite superior de la normalidad (LSN), a menos que se derive de un síndrome de Gilbert (o un patrón coherente con dicha afección) o una afectación hepática por linfoma confirmada.d) Alanina transaminasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (FA) ? 3 × LSN o < 5 × LSN en los casos confirmados de afectación hepática por linfoma.e) El aclaramiento de creatinina debe ser ? 40 ml/min calculado mediante una fórmula estándar de Cockcroft-Gault (Cockroft y Gault, 1976; véase el apéndice A del protocolo).7. En el caso de las mujeres en edad fértil (MEF) deberá obtenerse un resultado negativo en la prueba de embarazo antes de su inclusión en el estudio. Las MEF deberán comprometerse a tomar precauciones anticonceptivas altamente eficaces (véase el apéndice B) Sin interrupción durante el estudio y durante los 12 meses posteriores a la toma de la última dosis del medicamento del estudio. Las MEF también deberán abstenerse de amamantar y donar sangre u ovocitos durante el transcurso del estudio, así como durante los 12 meses posteriores a la última dosis del medicamento del estudio. Las limitaciones referentes a las donaciones de sangre afectan también a las mujeres que no están en edad fértil.8. Si el paciente es varón deberá utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz sin interrupción durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de la medicación del estudio si el paciente es sexualmente activo con una MEF. Los pacientes varones han de abstenerse de donar sangre o esperma durante su participación en el estudio, así como durante los 3 meses posteriores a la última dosis de la medicación del estudio.9. A juicio del investigador, los pacientes deberán:a) ser capaces de cumplir con los procedimientos relacionados con el estudio, el uso de la medicación y las evaluaciones,b) ser capaces de comprender y otorgar el consentimiento informado,c) no ser considerados potencialmente poco fiables ni poco cooperativos.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Criterios de diagnóstico excluyente1. Aquellos pacientes que presenten:a) cualquier otro tipo histológico de linfoma, como, p. ej., el linfoma primario mediastínico (tímico) de linfocitos B grandes (PMBL, por sus siglas en inglés) o el linfoma de Burkitt,b) LDLBG resistente al tratamiento primario (para consultar la definición, véase el apartado 8.1),c) una genética del LDLBG «confirmada por partida doble/triple», caracterizada por una detección simultánea de MYC con translocación de BCL2 o BCL6, definida mediante hibridación in situ con fluorescencia (FISH). No es necesario realizar un análisis de MYC, BCL2, BCL6 antes de la inclusión en el estudio,d) antecedentes médicos actuales o pasados de afectación linfomatosa en el sistema nervioso central (SNC).Criterios de tratamientos previos o actuales excluyentes2. Aquellos pacientes que, en los 30 días previos a la administración de la dosis del día 1, se hayan sometido a cirugía mayor.3. Aquellos pacientes que, en los 14 días anteriores a la administración de la dosis del día 1, hayan hecho lo siguiente:a) que no hayan interrumpido el tratamiento dirigido a CD20, quimioterapia, radioterapia, tratamiento antineoplásico en fase de investigación o cualquier otro tratamiento específico para los linfomas,b) que hayan recibido vacunas elaboradas con microbios vivos (véase el apartado 8.6 para consultar la definición),c) que hayan necesitado tratamiento antibiótico parenteral frente a infecciones activas e intercurrentes. 4. Aquellos pacientes que:a) a juicio del investigador, no se hayan recuperado suficientemente de los efectos tóxicos adversos de tratamientos anteriores, cirugías mayores o traumatismos importantes,b) hayan recibido un tratamiento anterior con terapia dirigida a CD19 o BEN,c) tengan antecedentes de reacciones alérgicas graves a sustancias de composición química o biológica similar al MOR00208, el RTX, proteínas murinas o la BEN, o a los excipientes contenidos en las formulaciones de los fármacos del estudio,d) se hayan sometido a un ATPH en un período ? 3 meses antes de la firma del documento de consentimiento informado. Aquellos pacientes que tengan antecedentes más antiguos de ATPH deben mostrar una recuperación hematológica completa antes de su inclusión en el estudio,e) se hayan sometido a un alotrasplante de progenitores hematopoyéticos,f) reciban otros tratamientos antineoplásicos o experimentales concomitantes.Criterios de antecedentes médicos excluyentes5. Antecedentes de neoplasias malignas aparte del LDLBG, a menos que el paciente no haya presentado la enfermedad durante ? 3 años antes de la selección. Entre las excepciones al límite de tiempo de ? 3 años se incluyen los antecedentes de las siguientes afecciones:a) carcinoma cutáneo de células basales,b) carcinoma cutáneo de células escamosas,c) carcinoma de cuello uterino localizado,d) carcinoma de mama localizado,e) carcinoma de vejiga localizado,f) hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b de acuerdo con el sistema de estadificación clínica TNM [tumor, ganglios y metástasis]).

VARIABLES PRINCIPALES SSP.

VARIABLES SECUNDARIAS -TRO, TCE, DR, SG, THP y THST-Incidencia e intensidad de los AA-CdV-Formación de anticuerpos anti-MOR00208-FC del MOR00208-Biomarcadores exploratorios (p. ej., expresión de CD19, CD20, BCL2, BCL6, cifra de linfocitos B, T y LCN, expresión de CD16 sobre los LCN, capacidad CCDA y análisis de la expresión génica para el subtipo de célula de origen).

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la eficacia de la asociación de MOR00208 con BEN frente a la asociación de RTX con BEN en cuanto a la supervivencia sin progresión (SSP) en pacientes adultos con LDLBG R-R.

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Determinar y comparar ambos grupos de estudio (MOR00208 con BEN frente a RTX con BEN), en lo que respecta a:a) la tasa de remisión objetiva (TRO = remisión completa [RC] + remisión parcial [RP]),b) la tasa de control de la enfermedad (TCE = RC + RP + enfermedad estable [EE]),c) la duración de la remisión (DR),d) la supervivencia global (SG),e) el tiempo hasta la progresión (THP),f) el tiempo hasta el siguiente tratamiento (THST),g) la seguridad, en función de la frecuencia e intensidad de los acontecimientos adversos (AA),h) y la calidad de vida (CdV), mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30.2. Evaluar la posible inmunogenia del MOR00208 (formación de anticuerpos anti-MOR00208).3. Evaluar el perfil farmacocinético (FC) del MOR00208.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Selección: C3. D1±3 días; C6:D28±4 días; C7-24:D1±3 días, fin del tratamiento; FU para SSP (cada 3 meses ±2 semanas).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN -TRO, TCE, DR, SG, THP y THST -Selección-Selección; C3:D1±3 dias; C6:D28±4 días; C7-24:D1±3 días; Fin de tratamiento; FU para PFS (Cada 3 meses ± 2 semanas)-Incidencia e intensidad de los AA-CdV-Formación de anticuerpos anti-MOR00208: C1:D1; C3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23:D1±3 días; Fin de tratamiento. -FC del MOR00208. C1:D1,2,3,4,15; C2:D1±3 días; C3:D1±3 días, D15±1 dio; C4-24:D1±3 días; fin de ensayo. -Biomarcadores expresión de CD19, CD20, BCL2, BCL6, cifra de linfocitos B, T y LCN, expresión de CD16 sobre los LCN, capacidad CCDA y fin de ensayo.

JUSTIFICACION A pesar de los avances en el tratamiento de primera línea del linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), entre el 30 % y el 40 % de los pacientes o sufren una recaída o presentan enfermedad resistente al tratamiento. El 50 %, aproximadamente, de los pacientes con LDLBG recidivante o resistente al tratamiento (R-R) no logran alcanzar una remisión a largo plazo con tratamientos posteriores, puesto que o bien sufren una recaída tras un tratamiento quimioterapéutico intensivo, como por ejemplo con quimioterapia a dosis altas (QDA) y autotrasplante de progenitores hematopoyéticos (ATPH), o bien no son aptos para recibir un tratamiento intensivo. Los pacientes con LDLBG R-R que no responden a una segunda línea de tratamiento intensivo, o aquellos que no son aptos para recibir dicho tratamiento, constituyen una necesidad médica todavía insatisfecha, dado que la media de supervivencia global (SG) para esta población con los tratamientos disponibles en la actualidad es de menos de un año.

El MOR00208 es un anticuerpo monoclonal (AcM) humanizado, obtenido por ingeniería del dominio Fc, que cuenta con una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) considerablemente mayor, una fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA) y efectos citotóxicos (apoptosis) directos en comparación con su anticuerpo parental no genomanipulado. El MOR00208 ha demostrado una eficacia inicial y una toxicidad aceptable en pacientes con LDLBG R-R, linfoma folicular y otros linfomas no hodgkinianos (LNH) de escasa malignidad. Se espera que el MOR00208 aumente significativamente la eficacia clínica de los tratamientos de quimioterapia consolidados para el LDLBG R-R, como la BEN.
El propósito de este ensayo clínico sin enmascaramiento y aleatorizado es comparar la seguridad y eficacia de MOR00208 con BEN frente a RTX con BEN, tratamiento de referencia aceptado para esta población de pacientes.

No aportado.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 330.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II Si. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 06/06/2016. FECHA DICTAMEN 27/05/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/07/2016. FECHA INICIO REAL 31/08/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/02/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR MorphoSys AG. DOMICILIO PROMOTOR Lena-Christ-Strasse 48 82152 Martinsried/Planegg. PERSONA DE CONTACTO Complejo Hospitalario de Navarra - Maria Mercedes Rodriguez Calvillo. TELÉFONO +34 848 428428. FAX . FINANCIADOR MorphoSys AG. PAIS Alemania.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID

NOMBRE CENTRO HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID. LOCALIDAD CENTRO Pozuelo de Alarcón. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: HOSPITAL PUERTA DEL MAR

NOMBRE CENTRO HOSPITAL PUERTA DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO CÁDIZ. PROVINCIA CÁDIZ. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 3: COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO SALAMANCA. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Inactivo.

CENTRO 5: HOSPITAL DE MANISES (*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE MANISES (*). LOCALIDAD CENTRO MANISES. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 6: COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Activo.

CENTRO 7: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA GIRONA (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA GIRONA (ICO). LOCALIDAD CENTRO GIRONA. PROVINCIA GIRONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 8: HOSPITAL DE SABADELL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SABADELL. LOCALIDAD CENTRO SABADELL. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 9: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO CORUÑA (A). PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Finalizado.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO*

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO*. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 11: HOSPITAL SON LLATZER (*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SON LLATZER (*). LOCALIDAD CENTRO PALMA DE MALLORCA. PROVINCIA ILLES BALEARS. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Activo.

CENTRO 12: HOSPITAL DE LA ZARZUELA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA ZARZUELA. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 09/06/2017.

CENTRO 13: Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO). LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Levact (100 mg). DETALLE Bendamustine will be administered for a maximum of 6 months. PRINCIPIOS ACTIVOS BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: RITUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN MabThera (500 mg). DETALLE Rituximab will be administered for a maximum of 24 months. PRINCIPIOS ACTIVOS RITUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: MOR00208

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MOR00208. CÓDIGO MOR00208. DETALLE MOR00208 will be administered for a maximum of 24 months. PRINCIPIOS ACTIVOS MOR00208. FORMA FARMACÉUTICA Liofilizado para solución para perfusión. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.

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