Ensayo para evaluar la seguridad y eficacia del dicloruro de radio-223 (BAY 88-8223) cuando es dado en combinación con bortezomib y dexametasona en el tratamiento del mieloma múltiple en recidiva precoz.

Fecha: 2016-11. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-002438-58.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo para evaluar la seguridad y eficacia del dicloruro de radio-223 (BAY 88-8223) cuando es dado en combinación con bortezomib y dexametasona en el tratamiento del mieloma múltiple en recidiva precoz.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de fase Ib/II para evaluar la seguridad y eficacia del dicloruro de radio-223 (BAY 88-8223) en combinación con bortezomib y dexametasona en el tratamiento del mieloma múltiple en recidiva precoz.

INDICACIÓN PÚBLICA Mieloma múltiple.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Mieloma múltiple en recidiva.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los pacientes deben cumplir los siguientes criterios para ser incluidos en el estudio:
1. Hombres o mujeres de ¿ 18 años.
2. Haber dado su consentimiento informado por escrito. Deben ser capaces de entender el consentimiento informado por escrito y estar dispuestos a firmarlo, expresando así su voluntad y capacidad para cumplir el tratamiento y el calendario de evaluación requeridos por el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento. Antes de llevar a cabo cualquier procedimiento específico del ensayo deberá obtenerse de un modo adecuado el formulario de consentimiento informado (FCI) firmado.
3. El sujeto debe tener presencia documentada (conforme al procedimiento diagnóstico habitual de la institución) >= 10 % de células plasmáticas monoclonales en la médula ósea en algún momento de la evolución de su enfermedad o presencia de plasmocitoma confirmado mediante biopsia.
4. Deben haber recibido al menos 1 y no más de 3 líneas de tratamiento previo y haber respondido al tratamiento (es decir, haber obtenido una respuesta mínima [RM] o mejor) conforme a los criterios de respuesta uniforme del IMWG.
5. Resistente a bortezomib u otro inhibidor de proteasoma (IP), como ixazomib y carfilzomib (¿resistente¿ se define como: progresión de la enfermedad durante la administración del tratamiento con bortezomib o en el plazo de 60 días desde la finalización del tratamiento con bortezomib u otro IP, como ixazomib o carfilzomib).
6. Haber presentado enfermedad progresiva de acuerdo con los criterios de respuesta uniforme del IMWG tras el último tratamiento para el mieloma múltiple.
7. Deben presentar una enfermedad medible definida como al menos 1 de los siguientes valores analíticos (de acuerdo con los resultados del laboratorio central): *Proteína M en suero definida por las siguientes características:
- Mieloma múltiple IgG: Nivel de paraproteína monoclonal en suero (proteína M) ¿ 1,0 g/dl.
- Mieloma múltiple IgA, IgD, IgE, IgM: nivel de proteína M en suero ¿ 0,5 g/dl.
*Proteína M en orina ¿ 200 mg/24 horas (cualquier inmunoglobulina de cadena pesada).
* Cadenas ligeras libres (CLL) en suero ¿ 10 mg/dl con una proporción anómala.
8. ¿ 1 lesión ósea identificable mediante radiografía, tomografía axial computarizada, tomografía por emisión de positrones - tomografía computarizada (TEP-TC) o RM.
9. Esperanza de vida de 3 meses como mínimo.
10. EG de 0-2 según la escala del ECOG.
11. Función hepática adecuada, con nivel de bilirrubina ¿ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ¿ 3,0 veces el LSN.
12. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿ 1.5 × 109/l, hemoglobina (Hb) ¿ 9,0 g/dl y recuentos de plaquetas ¿ 75,0 × 109/l independiente de la transfusión de glóbulos rojos (RBC) o concentrados de plaquetas e independiente del factor estimulante de colonias de granulocitos (FEC-G) o del factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (FEC-GM).
13. Índice internacional normalizado (INR) ¿ 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) ¿ 1,5 veces el LSN. El TP se puede usar en lugar del INR si ¿ 1,5 veces el LSN.
14. Aclaramiento de creatinina calculado o medido ¿ 30 ml/minuto, calculado utilizando la fórmula de Cockcroft y Gault.
15. Las mujeres en edad fértil deben dar negativo en una prueba de embarazo en suero en el plazo de 72 horas antes de la primera dosis. Están excluidas de realizar la prueba de embarazo las mujeres posmenopáusicas (edad ¿ 55 años y 1 año o más de amenorrea; O edad < 55 años y 1 año o más de amenorrea con valores de estradiol < 20 pg/ml obtenidos mediante análisis; U ovariectomía bilateral) y mujeres esterilizadas quirúrgicamente.
16. a) Las mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas deben aceptar utilizar durante el tratamiento con dicloruro de radio-223/placebo/bortezomib/dexametasona y en los 6 meses siguientes a la última dosis, 2 métodos anticonceptivos fiables y aceptables de manera simultánea: un anticonceptivo de barrera como (i) el preservativo (masculino o femenino) con espermicida, o (ii) el diafragma o capuchón cervical con espermicida, combinado con un método anticonceptivo no hormonal altamente eficaz como el dispositivo intrauterino. b) Los hombres que tengan pareja con capacidad para concebir deben estar dispuestos a utilizar 2 métodos anticonceptivos fiables y aceptables (incluido el anticonceptivo de barrera adecuado) de manera simultánea -de acuerdo con las indicaciones del investigador principal y el promotor- durante el estudio y en los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento con dicloruro de radio-223/placebo o durante los 3 meses siguientes a la última administración de bortezomib, lo que suceda más tarde. Deben comentarse con el paciente las medidas anticonceptivas adecuadas, que podrían ser, por ejemplo, el uso de preservativo combinado con un anticonceptivo oral que se tomaría la pareja de sexo femenino del paciente del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los pacientes no deben cumplir ninguno de los criterios de exclusión enumerados a continuación:

1. Haber recibido tratamiento con glucocorticoides sistémicos (prednisona > 10 mg/día por vía oral o equivalente) en las 4 semanas previas a la administración de la primera dosis, a menos que se disminuyese gradualmente la dosis y fuese estable (prednisona ¿ 10 mg/día por vía oral o equivalente) durante al menos 1 semana.

2. Presentar síndrome de POEMS conocido (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y alteraciones cutáneas) o amiloidosis de cadenas ligeras (AL).

3. Padecer leucemia de células plasmáticas (definida por un porcentaje de células plasmáticas > 20 %, y/o un recuento absoluto de células plasmáticas > 2 x 109/l en sangre periférica).

4. Haber recibido tratamiento contra el mieloma en el plazo de 2 semanas o 5 semividas farmacocinéticas del tratamiento, lo que sea más prolongado, antes de la fecha de aleatorización. En el Manual de procedimientos del producto en investigación (MPPI) del centro se proporciona un listado de los tratamientos contra el mieloma con sus semividas farmacocinéticas correspondientes.

5. Haber recibido radioterapia en las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis excepto si se administra para el abordaje del dolor y no afecta a más del 10 % de la médula ósea.

6. Haber recibido un fármaco experimental de un estudio terapéutico en las 4 semanas o 5 semividas (t1/2) del fármaco ¿el periodo de tiempo que seamás largo¿ anteriores a la administración de la primera dosis.

7. Haber recibido un tratamiento anterior con dicloruro de radio-223 o cualquier radiofármaco experimental.

8. Haber sido sometido a cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis (la colocación de una línea central no se considera cirugía mayor).

9. Padecer insuficiencia cardíaca congestiva (clases III y IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York [NYHA]), isquemia cardíaca sintomática, miocardiopatía, arritmia ventricular clínicamente relevante, enfermedad pericárdica, angina inestable o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis; fracción de eyección ventricular izquierda < 40 %.

10. Padecer enfermedad pulmonar infiltrante difusa aguda.

11. Haber sufrido una infección activa aguda que precisase del uso de antibióticos sistémicos, antivirales o antifúngicos en las 2 semanas anteriores a la administración de la primera dosis.

12. Tener infección por VIH o ser seropositivo por VIH con diagnóstico confirmado.

13. Tener infección activa por hepatitis B o C en la selección; podrá incluirse a los pacientes con antecedentes conocidos de infección oculta por el virus de la hepatitis B (VHB) (definida como un resultado positivo en anticuerpos nucleares de la hepatitis B [HBcAb] y un resultado negativo en antígenos de superficie de la hepatitis B [HBsAg]), si el ADN del VHB es indetectable en la selección. Los pacientes con antecedentes de resultado positivo en anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) deben obtener un resultado negativo en el ARN del VHC en la evaluación de la reacción en cadena de la polimerasa (RCP) o una tecnología similar para poder ser incluidos.

14. Cualquier antecedente de neoplasia maligna en los 3 últimos años excepto, a) carcinoma cutáneo basocelular o de células escamosas; b) carcinoma in situ del cuello uterino; c) carcinoma in situ de próstata con una puntuación de Gleason < 6 con antígeno prostático específico (PSA) estable, o d) carcinoma de mama in situ, que se hayan tratado adecuadamente.

15. Padecer neuropatía de grado ¿ 2 o grado 1 con dolor.

16. Presentar efusiones pleurales que requieran toracocentesis o ascitis que precise de paracentesis.

17. Tener hipersensibilidad a dicloruro de radio-223, bortezomib, dexametasona o a sus excipientes.

18. Sufrir cualquier enfermedad o afección de importancia clínica que, en opinión del investigador, pueda dificultar el cumplimiento del protocolo o interferir en la capacidad del sujeto para otorgar su consentimiento informado.

19. Mujeres que estén embarazadas o en periodo de lactancia.

20. Sufrir un trastorno psiquiátrico grave que pueda dificultar el cumplimiento del tratamiento.

21. Tener una relación estrecha con el centro de investigación (p. ej., un pariente cercano del investigador, persona dependiente [como un empleado o estudiante del centro de investigación]).

22. Haber sido asignado anteriormente al tratamiento durante este estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Para la parte de fase Ib: seguridad

Para la parte de fase II: supervivencia sin progresión,.

VARIABLES SECUNDARIAS Parte de fase Ib:
1. Evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRO) a los 6 meses y a los 9 meses, según los criterios de respuesta uniforme del Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma (IMWG).
2. Evaluar la duración de la respuesta (DR).

Parte de fase II
1. Evaluar la seguridad, a corto y a largo plazo.
2. Evaluar la TRO, según los criterios de respuesta uniforme del IMWG.
3. Evaluar la supervivencia general.
4. Evaluar el tiempo hasta el primer SSE durante el estudio.
5. Evaluar la SSE-FS.
6. Evaluar el tiempo hasta la progresión del dolor.
7. Evaluar la DR.

OBJETIVO PRINCIPAL Parte de fase Ib (sin enmascaramiento)
1. Evaluar la seguridad de la combinación de dicloruro de radio-223 con bortezomib y dexametasona.
2. Determinar la dosis de dicloruro de radio-223 que se utilizará en la parte de fase II del estudio (dosis recomendada para la fase II [DRF2]).

Parte de fase II (doble ciego, aleatorizada)
1. Comparar el dicloruro de radio-223 con el placebo añadido al tratamiento de base con bortezomib y dexametasona en cuanto a supervivencia sin progresión (SSP) en pacientes con mieloma múltiple en recidiva.

OBJETIVO SECUNDARIO Parte de fase Ib
1. Evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRO) a los 6 meses y a los 9 meses, según los criterios de respuesta uniforme del Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma (IMWG).
2. Evaluar la duración de la respuesta (DR).

Parte de fase II
1. Evaluar la seguridad, a corto y a largo plazo.
2. Evaluar la TRO, según los criterios de respuesta uniforme del IMWG.
3. Evaluar la supervivencia general (SG).
4. Evaluar el tiempo hasta el primer SSE durante el estudio.
5. Evaluar la SSE-FS.
6. Evaluar el tiempo hasta la progresión del dolor.
7. Evaluar la DR.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El análisis final de los datos de la fase Ib se realizará cuando todos los pacientes de la parte de fase Ib hayan completado 6 dosis de dicloruro de radio-223 con el seguimiento de seguridad requerido del tratamiento del estudio, o se haya interrumpido de forma prematura.

Para la parte de fase II, el análisis final de SSP se realizará cuando se hayan producido aproximadamente 101 acontecimientos de SSP en los 2 grupos del estudio en conjunto. La duración prevista del estudio hasta alcanzar 101 acontecimientos de SSP es de 25,1 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Parte de fase Ib:

1. Evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRO) a los 6 meses y a los 9 meses, según los criterios de respuesta uniforme del Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma (IMWG).
2. Ser monitorizados durante todo el curso del estudio.

Parte de fase II: Ser monitorizados durante todo el curso del estudio.

JUSTIFICACION La parte de Fase 1 será un ensayo internacional, de fase Ib, abierto, de escalado de dosis del dicloruro de Radio-223 administrado con bortezomib y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple en recidiva precoz. El objetivo principal es determinar la dosis óptima de dicloruro de Radio-223 en combinación con bortezomib/dexametasona para la parte Fase 2 del ensayo.

La parte de Fase 2 será un ensayo internacional, de fase II, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo donde se comparará el dicloruro de Radio-223 con placebo, administrados con bortezomib y dexametasona, para comparar el beneficio de la combinación en términos de supervivencia sin progresión, en pacientes con mieloma múltiple en recidiva precoz. La supervivencia sin progresión (SSP) en la Fase II se define como el tiempo (en días) transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la progresión de la enfermedad.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 226.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 18/01/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 16/11/2016. FECHA DICTAMEN 28/10/2016. FECHA INICIO PREVISTA 31/12/2016. FECHA INICIO REAL 16/12/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 07/04/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Bayer AG. DOMICILIO PROMOTOR Kaiser-Wilhelm-Allee 1 D-51368 Leverkusen. PERSONA DE CONTACTO Bayer AG - Bayer Clinical Trials Contact. TELÉFONO 0034 900 102372. FAX . FINANCIADOR Bayer AG. PAIS Alemania.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Clínic i Provincial de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO). LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 07/04/2017.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo.

CENTRO 4: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 07/04/2017.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 01/04/2017.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA. LOCALIDAD CENTRO Donostia/San Sebastián. PROVINCIA GUIPÚZCOA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Inactivo.

CENTRO 7: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 07/04/2017.

CENTRO 8: COMPLEJO ASISTENCIAL SON ESPASES (*)

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL SON ESPASES (*). LOCALIDAD CENTRO Palma de Mallorca. PROVINCIA BALEARES. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Activo.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Radium-223 dichloride

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Xofigo. NOMBRE CIENTÍFICO Radium RA 223 dichloride. CÓDIGO BAY88-8223. DETALLE One dose every 6 weeks for a total of 6 doses. PRINCIPIOS ACTIVOS Radium-223 dichloride. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: DEXAMETHASONE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Dexamethasone. NOMBRE CIENTÍFICO Dexamethasone. DETALLE Days 1, 4, 8, and 11 in a 3-week cycle, for 8 cycles. For extended therapy beyond 8 cycles, dexamethasone administered at 20 mg/dose, on Days 1 and 15 of a 28-day cycle along with bortezomib for up to 2 years after the first dose of study treatment. PRINCIPIOS ACTIVOS DEXAMETHASONE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: BORTEZOMIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Velcade. NOMBRE CIENTÍFICO Bortezomib. DETALLE Days 1, 4, 8, and 11 in a 3-week cycle, for 8 cycles. For extended therapy beyond 8 cycles, bortezomib will be administered on Days 1 and 15 of a 28-day cycle for up to 2 years after the first dose of study treatment. PRINCIPIOS ACTIVOS BORTEZOMIB. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.