Ensayo multicéntrico, para evaluar primero el perfil farmacocinético y de seguridad de una sola dosis de ZX008 en solución oral cuando se añade al tratamiento convencional, seguido de una evaluación aleatorizada, con doble enmascaramiento, controlada con placebo y con grupos paralelos de la eficacia, seguridad y tolerabilidad de ZX008 como terapia antiepiléptica complementaria al tratamiento habitual en niños y jóvenes adultos con síndrome de Dravet.

Fecha: 2017-05. Area: Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-000474-38.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo multicéntrico, para evaluar primero el perfil farmacocinético y de seguridad de una sola dosis de ZX008 en solución oral cuando se añade al tratamiento convencional, seguido de una evaluación aleatorizada, con doble enmascaramiento, controlada con placebo y con grupos paralelos de la eficacia, seguridad y tolerabilidad de ZX008 como terapia antiepiléptica complementaria al tratamiento habitual en niños y jóvenes adultos con síndrome de Dravet.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo multicéntrico, de 2 cohortes, para evaluar primero el perfil farmacocinético y de seguridad de una sola dosis de ZX008 (clorhidrato de fenfluramina) en solución oral cuando se añade al tratamiento convencional (cohorte 1), seguido de una evaluación aleatorizada, con doble enmascaramiento, controlada con placebo y con grupos paralelos de la eficacia, seguridad y tolerabilidad de ZX008 como terapia antiepiléptica complementaria al tratamiento con estiripentol en niños y jóvenes adultos con síndrome de Dravet (cohorte 2).

INDICACIÓN PÚBLICA Síndrome de Dravet.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Síndrome de Dravet.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Paciente varón o mujer no embarazada ni en periodo de lactancia, con una edad entre 2 y 18 años, inclusive, a partir del día de la visita de selección. Las mujeres con capacidad de concebir no deben estar embarazadas ni en periodo de lactancia. Las mujeres con capacidad de concebir deben presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina. Los pacientes con capacidad de concebir o engendrar un bebé deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos aceptables desde un punto de vista médico (véase la sección 4.4), lo que incluye la abstinencia, mientras estén siendo tratados en este estudio y durante 90 días después de la última dosis de fármaco del estudio.
2.El paciente debe tener antecedentes médicos documentados que respalden un diagnóstico clínico de síndrome de Dravet, en el que las crisis convulsivas no se controlen de manera completa con los fármacos antiepilépticos (FAE) actuales.
3. Los pacientes deben cumplir todos los criterios siguientes (los 5):
a. Inicio de las crisis en el primer año de vida en un niño que, por lo demás, está sano.
b. Antecedentes de crisis que son o bien tónico-clónicas generalizadas, o bien clónicas unilaterales o clónicas bilaterales, y son prolongadas.
c. El desarrollo inicial es normal.
d. Antecedentes de resonancia magnética (RM) del cerebro normal sin malformación cerebral cortical.
e. Ausencia de un diagnóstico alternativo.
4.Los pacientes deben cumplir al menos uno de los 3 criterios siguientes:
a. Después del primer tipo de crisis, se ha desarrollado la aparición de otro tipo de crisis, incluidas las mioclónicas, tónico-clónicas generalizadas, tónicas, atónicas, de ausencia y/o focales.
b. La exposición prolongada a temperaturas cálidas induce la aparición de crisis y/o las crisis se asocian a fiebres debidas a enfermedad o vacunas, baños calientes, niveles altos de actividad y cambios repentinos de temperatura y/o las crisis son inducidas por la luz potente natural o fluorescente, así como por ciertos patrones visuales.
c. Resultados del análisis genético que concuerdan con un diagnóstico de síndrome de Dravet (patogénico, probablemente patogénico, variante de significado incierto, o inconcluyente pero con pocas probabilidades de respaldar un diagnóstico alternativo).
5.El paciente debe haber presentado ¿ 4 crisis convulsivas (tónico-clónicas, tónicas, clónicas) por cada periodo de 4 semanas durante las 12 semanas anteriores a la selección, según el informe del padre/madre/tutor al investigador o según las notas médicas del investigador [solo la cohorte 2].
6. Todos los medicamentos e intervenciones para la epilepsia (incluida la dieta cetogénica [DC] y la estimulación del nervio vago [ENV]) deben ser estables durante al menos 4 semanas antes de la selección, y se espera que sigan siendo estables durante todo el estudio.
7.Los pacientes deben estar recibiendo una dosis estable e importante desde un punto de vista terapéutico de CLB, VPA y STP durante al menos 4 semanas antes de la selección, y se espera que siga siendo estable durante todo el estudio [solo la cohorte 2].
8.El paciente debe estar recibiendo una dosis estable de CLB y VPA, administrada dos veces al día, para ser apto para las pautas posológicas 1 y 2 o el paciente debe estar recibiendo una dosis estable de CLB, VPA y STP, administrada dos veces al día, para ser apto para la pauta posológica 3 [solo la cohorte 1].
9.El paciente acepta proporcionar un frotis bucal para el genotipado de CYP2D6 (citocromo P450 2D6).
10.Se ha informado al paciente sobre la naturaleza del estudio y se ha obtenido el consentimiento informado del padre/madre/tutor que sea el responsable legal.
11.El paciente ha otorgado el asentimiento de acuerdo con los requisitos del Comités de Ética de la Investigación con medicamentos (CEIm), si es capaz.
12.El padre/madre/cuidador del paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con todos los requisitos del estudio y con el calendario de visitas. El padre/madre/cuidador del paciente también debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con la cumplimentación del diario y el recuento del fármaco del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. El paciente tiene una hipersensibilidad conocida a fenfluramina o a alguno de los excipientes en la medicación del estudio.
2. El paciente tiene hipertensión arterial pulmonar.
3. El paciente tiene presencia actual o antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, como valvulopatía cardíaca, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.
4. El paciente tiene presencia actual o antecedentes recientes de anorexia nerviosa, bulimia o depresión en el año anterior que requirió tratamiento médico o psicológico durante un periodo superior a 1 mes.
5. El paciente tiene presencia actual o antecedentes de glaucoma.
6. El paciente tiene deterioro hepático moderado o grave.
a. Los pacientes asintomáticos con deterioro hepático leve (aspartato aminotransferasa [AST] y alanina aminotransferasa [ALT] < 2 x el límite superior de la normalidad [LSN] sin elevaciones de la gamma-glutamil transferasa (GGT), fosfatasa alcalina o bilirrubina total que indiquen un deterioro hepático más que leve) podrán entrar en el estudio después de la revisión y aprobación del supervisor médico junto con el promotor, teniendo en cuenta las comorbilidades y los medicamentos concomitantes [solo la cohorte 1].
b. Los pacientes asintomáticos con deterioro hepático leve (enzimas hepáticas elevadas < 3 x LSN y/o bilirrubina elevada < 2 x LSN) podrán entrar en el estudio después de la revisión y aprobación del supervisor médico junto con el promotor, teniendo en cuenta las comorbilidades y los medicamentos concomitantes [solo la cohorte 2].
7. El paciente recibe tratamiento concomitante con: agentes anorexígenos de acción central; inhibidores de la monoamino-oxidasa; cualquier compuesto de acción central con una cantidad clínicamente apreciable de propiedades agonistas o antagonistas de la serotonina, incluida la inhibición de la recaptación de serotonina; triptanos, atomoxetina u otros agonistas noradrenérgicos de acción central; o ciproheptadina (véase el Anexo 1). (Nota: los requisitos de medicación a corto plazo serán manejados caso por caso por el supervisor médico).
8. El paciente recibe actualmente o ha recibido STP en los últimos 21 días previos a la selección (solo para pacientes de la cohorte 1 asignados a la pauta posológica 1 o 2).
9. El paciente toma actualmente carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, fenobarbital o fenitoína, o ha tomado cualquiera de ellos en los últimos 30 días como tratamiento de mantenimiento.
10. El paciente no está dispuesto a abstenerse de tomar zumos y porciones grandes o a diario de pomelo y/o naranjas amargas, empezando en el periodo basal y durante todo el estudio.
11. El paciente tiene un resultado positivo en las pruebas de tetrahidrocannabinol (THC) en orina o de cannabidiol (CBD) en sangre completa en la visita de selección.
12. El paciente ha participado en otro ensayo clínico en los últimos 30 días.
13. El paciente recibe actualmente un producto en fase de investigación.
14. El paciente no está dispuesto o es incapaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de administración del fármaco, las pruebas analíticas, otros procedimientos del estudio y las restricciones del mismo.
15. El paciente tiene una afección clínicamente significativa, o ha tenido síntomas de relevancia clínica o una enfermedad clínicamente significativa en las 4 semanas previas a la visita de selección, que no sean la epilepsia, que influirían negativamente en la participación en el estudio, la recopilación de datos del estudio o que supondrían un riesgo para el paciente.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración primario de la eficacia es el cambio en la frecuencia media de convulsiones convulsivas (MCSF) por 28 días entre los períodos basal y T + M.

VARIABLES SECUNDARIAS El criterio de valoracion secundario es la proporción de pacientes que logran una reducción ¿ 40 % con respecto al momento basal en la frecuencia de crisis convulsivas.

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar que ZX008 es superior a placebo como terapia complementaria en el tratamiento de los síntomas del síndrome de Dravet en niños y jóvenes adultos, en función del cambio en la frecuencia de crisis convulsivas entre el momento basal y los periodos combinados de ajuste posológico y mantenimiento (AP + M) en la cohorte 2.

OBJETIVO SECUNDARIO o Demostrar que ZX008 es superior a placebo en los siguientes criterios de valoración:
Proporción de pacientes que logran una reducción ¿ 40 % con respecto al momento basal en la frecuencia de crisis convulsivas.
Proporción de pacientes que logran una reducción ¿ 50 % con respecto al momento basal en la frecuencia de crisis convulsivas.
Intervalo más largo sin crisis convulsivas.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El criterio de valoración primario de la eficacia es el cambio en la frecuencia media de convulsiones convulsivas (MCSF) por 28 días entre los períodos basal y T + M.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN El intervalo más largo entre convulsiones se calculará para cada sujeto durante todo el período T + M.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 110.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 31/05/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 31/05/2017. FECHA DICTAMEN 10/05/2017. FECHA INICIO PREVISTA 01/03/2017. FECHA INICIO REAL 29/06/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 27/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Zogenix International Limited. DOMICILIO PROMOTOR Siena Court, Broadway SL6 1NJ Maidenhead. PERSONA DE CONTACTO Zogenix International Limited - Arun Mistry. TELÉFONO +44 776 055 9223. FAX . FINANCIADOR Zogenix International Limited. PAIS Reino Unido.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL RUBER INTERNACIONAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RUBER INTERNACIONAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 25/07/2017.

CENTRO 2: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 15. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Neuropediatría.

CENTRO 3: Hospital de Sant Joan de Déu

NOMBRE CENTRO Hospital de Sant Joan de Déu. LOCALIDAD CENTRO Esplugues de Llobregat. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Neurología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Fenfluramine hydrochloride. CÓDIGO ZX008. DETALLE Cohort 1 : single dose.
Cohort 2: 15 weeks (3 weeks of titration + 12 weeks of treatment). PRINCIPIOS ACTIVOS FENFLURAMINE HYDROCHLORIDE. FORMA FARMACÉUTICA Solución oral. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.