Ensayo de fase II, multicéntrico, internacional, no controlado para identificar los mecanismos moleculares de resistencia y sensibilidad a la reexposición a palbociclib tras la progresión a una combinación de palbociclib en pacientes con cáncer de mama metastásico ER positivo (BioPER). Código: MedOPP089.

Fecha: 2017-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-003892-31.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo multicéntrico, internacional para identificar los mecanismos moleculares de resistencia y sensibilidad a la reexposición a palbociclib tras la progresión a una combinación de palbociclib en pacientes con cáncer de mama metastásico con receptores de estrógeno positivos.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de fase II, multicéntrico, internacional, no controlado para identificar los mecanismos moleculares de resistencia y sensibilidad a la reexposición a palbociclib tras la progresión a una combinación de palbociclib en pacientes con cáncer de mama metastásico ER positivo (BioPER). Código: MedOPP089.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado con receptor hormonal positivo y factor de crecimiento epidérmico 2 negativo. Segunda/tercera línea de tratamiento endocrino.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM) o localmente avanzado con receptor hormonal (RH) positivo/HER2 negativo. Segunda/tercera línea de tratamiento endocrino.

CRITERIOS INCLUSIÓN Únicamente puede incluirse a las pacientes que cumplan TODOS los criterios siguientes:
1. Pacientes mujeres mayores de 18 años de edad.
2. Mujeres premenopáusicas que estén recibiendo tratamiento con análogos de la LHRH durante al menos 28 días antes de entrar en el estudio o mujeres postmenopáusicas definidas como aquellas que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:
a. De edad ¿ 60 años.
b. Entre 45 y 59 años de edad y que cumplan ¿1 de los siguientes criterios:
¿ Amenorrea durante ¿24 meses.
¿ Amenorrea durante < 24 meses y hormona foliculoestimulante en el rango postmenopáusico (incluyendo pacientes postmenopáusicas con histerectomía, antes de la terapia hormonal sustitutiva, o amenorrea inducida por la quimioterapia).
c. Pacientes con ooforectomía bilateral.
3. Puntuación inferior o igual a 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
4. Esperanza de vida igual o superior a 12 semanas.
5. Pacientes con CM metastásico o localmente avanzado con RH positivo recurrente (ER o PR) y HER2 negativo histológicamente confirmado. (El cáncer de mama que tenga al menos un 1 % de células en estadio positivo para ER y PR deberá considerarse ER positivo y PR positivo según las directrices de la NCCN y la ASCO).
6. Progresión de la enfermedad confirmada inmediatamente previa del tratamiento con palbociclib y terapia endocrina.
7. Administración de la última dosis de palbociclib como máximo ocho semanas y como mínimo tres semanas antes de entrar en el estudio.
8. Las pacientes deben haber sido tratadas con una dosis estable de palbociclib de un mínimo de 100 mg/día durante las últimas cuatro semanas en la línea de palbociclib anterior.
9. Pacientes que hayan alcanzado beneficios clínicos con una pauta anterior basada en palbociclib (definidos como al menos una enfermedad estable durante ¿ 24 semanas o una respuesta parcial o completa).
10. No haber utilizado previamente al menos una de las opciones de terapia endocrina razonables: tamoxifeno, fulvestrant, letrozol/anastrozol o exemestano.
11. Las pacientes deben tener enfermedad medible (según RECIST v.1.1).
12. Pacientes que acepten la recogida de muestras de sangre (biopsia líquida) y de una muestra de tumor metastásico (biopsia) en el momento de la inclusión y la progresión (si procede).
13. No más de dos líneas previas de terapia endocrina para enfermedad metastásica.
14. No más de una línea previa de quimioterapia para enfermedad avanzada.
15. Función orgánica adecuada:
Hematológica: recuento de leucocitos (WBC) > 3,0 x 109/l, recuento absoluto de neutrófilos (ANC) > 1,0 x 109/l, recuento de plaquetas > 75,0 x 109/l y hemoglobina >10,0 g/dl (> 6,2 mmol/l).
Hepática: bilirrubina <1,5 veces el límite superior de normalidad (x LSN); fosfatasa alcalina (FA), aspartato transaminasa (AST) y alanino transaminasa (ALT) < 2,5 veces el LSN. Nota: Las pacientes con FA ¿ 2,5 veces el LSN son elegibles si las anomalías de la FA están claramente relacionadas con las lesiones óseas (las evaluaciones radiológicas realizadas durante las 4 semanas anteriores a la aleatorización han demostrado enfermedad metastásica ósea).
Renal: creatinina sérica < 1,5 x LSN.
16. Evidencia de cumplimiento por parte de la paciente y de la proximidad geográfica para poder realizar un seguimiento adecuado.
17. Pacientes que hayan sido informadas acerca de la naturaleza del estudio, hayan aceptado participar en el estudio y firmado el consentimiento informado antes de participar en cualquier actividad relacionada con el estudio.
18. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos del tratamiento contra el cáncer o de los procedimientos quirúrgicos previos a grado ¿1 según los criterios de terminología común de acontecimientos adversos (CTCAE) versión 4.0.3 del NCI (Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.) (salvo alopecia u otras toxicidades no consideradas un riesgo de seguridad para la paciente según el criterio del investigador).

CRITERIOS EXCLUSIÓN Las pacientes serán excluidas del estudio si cumplen ALGUNO de los siguientes criterios:
1. Enfermedad desconocida de RH o HER2.
2. Enfermedad HER2 positivo basada en los resultados de laboratorio local (realizado mediante inmunohistoquímica/hibridación in situ con fluorescencia [FISH]).
3. Cáncer de mama localmente avanzado, candidato a un tratamiento local con intención radical.
4. Contraindicación a terapia endocrina.
5. Enfermedad progresiva del sistema nervioso central (SNC).
6. Pacientes con enfermedad no medible/evaluable exclusivamente.
7. Otros tumores malignos dentro de los últimos cinco años, excepto cáncer de piel de células basales o escamosas o carcinoma de cérvix in situ adecuadamente tratados.
8. Cirugía mayor (definida como aquella que requiera anestesia general) o lesión traumática significativa durante las 4 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio o pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de alguna cirugía mayor o pacientes que requieran cirugía mayor durante el transcurso del estudio.
9. Pacientes con diátesis hemorrágica activa, antecedentes de diátesis hemorrágica o tratamiento anticoagulante (el uso de heparina de bajo peso molecular se permite siempre que se utilice con fines profilácticos).
10. Trastorno sistémico concomitante grave (es decir, infección activa, incluido VIH, o enfermedad cardíaca) incompatible con el estudio (según el criterio del investigador).
11. Incapaces de ingerir los comprimidos.
12. Antecedentes de síndrome de mala absorción u otra enfermedad que pudiera interferir en la absorción enteral.
13. Tratamiento diario crónico con corticosteroides con una dosis ¿ 10 mg/día equivalente a metilprednisolona (salvo esteroides inhalados).
14. QTc > 480 mseg en las evaluaciones basales, antecedentes personales de síndrome del QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación del QTc o Torsade de Pointes (TdP).
15. Trastornos no controlados de electrolitos que puedan agravar los efectos de un fármaco que prolongue el QTc (es decir, hipocalcemia, hipopotasemia o hipomagnesemia).
16. Hipersensibilidad conocida a algún excipiente de palbociclib.
17. Participación en un ensayo de intervención durante los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Este ensayo tiene dos variables principales, una variable biológica y una variable clínica.
Desde el punto de vista biológico, la variable principal de este estudio es el porcentaje de pacientes con pérdida de Rb (definida como la pérdida de expresión, variación en el número de copias [VNC], mutación somática o silenciamiento dependiente de la metilación). Los criterios de evaluación serán la caracterización de los patrones moleculares de resistencia con una prevalencia superior al 20 %.
Desde el punto de vista clínico, la variable principal de este estudio es el porcentaje de pacientes que alcanzan un beneficio clínico (TBC) definido como respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable durante al menos 24 semanas según los criterios RECIST v.1.1.

VARIABLES SECUNDARIAS Eficacia:
¿ Tasa de respuesta global (TRG)
Objetivos moleculares:
¿ Medir la puntuación inmunohistoquímica (Hscore) de las siguientes dianas:
- Ciclina D, ciclina E, p16(Ink4a), p18(Ink4c), p21 y p27.
- Otras dianas de la vía de pRb (E2F, DNMT, HIF1alfa y SKP2).
- Marcadores de proliferación y apoptosis (caspasa activa 3).
¿ Recoger datos sobre las diferencias en los perfiles de expresión, evaluados mediante micromatrices de ARN.
Seguridad:
La seguridad y los acontecimientos adversos (AA) de las pacientes se evaluarán según los CTCAE v.4.0.3 del NCI. Se evaluarán los AA de grado 3 y 4 y los acontecimientos adversos graves (AAG) para determinar la seguridad y tolerabilidad de las distintas combinaciones de fármacos.

OBJETIVO PRINCIPAL ¿ Objetivo biológico: caracterizar los patrones moleculares de resistencia (centrándose especialmente en el estado del retinoblastoma [Rb]) tras la progresión a tratamiento con palbociclib y terapia endocrina en pacientes que previamente hayan alcanzado beneficio clínico con la combinación. Los marcadores biológicos analizados deben abarcar todo el eje de CDK4/6-ciclina D-Rb, incluyendo ciclina D y E, ya que esta última parece desempeñar un papel importante en el mecanismo de resistencia a palbociclib.
¿ Objetivo clínico: definir la actividad clínica de la combinación de palbociclib y terapia endocrina después de la progresión al tratamiento con palbociclib en pacientes sensibles a la terapia endocrina.

OBJETIVO SECUNDARIO -Correlacionar la actividad clínica con patrones moleculares de resistencia.
-Caracterizar los cambios de inmunotinción de las dianas Rb (E2F, DNMT, HIF1alfa y SKP2) como resultado de la inhibición de CDK4 y CDK6 y el valor predictivo potencial de la ciclina D, ciclina E, p16, p18, p21 y p27 en la inhibición de CDK4 y CDK6.
-Caracterizar la senescencia y apoptosis (Ki67 y caspasa activa 3) en los subgrupos de pacientes con diferentes respuestas clínicas.
-Recoger datos sobre las diferencias en el perfil de expresión, evaluado mediante micromatrices de ARN.
-Estimar la correlación entre efectos inhibitorios de palbociclib y respuesta clínica.
-Evaluar la seguridad y tolerabilidad de combinación de palbociclib y terapia endocrina después del tto. previo con palbociclib y terapia endocrina.
-Analizar correlación entre efectos inhibitorios de palbociclib y respuesta clínica en pacientes con enfermedad visceral o pacientes que hayan recibido terapia hormonal (neo) adyuvante previa.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Durante máximo 2 años desde valor basal.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Durante máximo 2 años desde valor basal.

JUSTIFICACION En las investigaciones centradas en la resistencia a los tratamientos con hormonas en el cáncer de mama positivo para receptores hormonales, se han intentado identificar nuevos tratamientos que potencien la eficacia de la terapia hormonal. El fármaco palbociclib, es un nuevo inhibidor oral de unas proteínas que regulan el ciclo celular (CDK4/6) y parece que tiene un efecto sinérgico con el tratamiento hormonal. La combinación de palbociclib con el tratamiento hormonal está aprobado en Estados Unidos para tratar pacientes con cáncer de mama metastásico sensibles al tratamiento con hormonas tanto si es el primer tratamiento que se administra para la enfermedad como cuando ya se ha producido una progresión previa a un tratamiento con hormona. El propósito principal de este estudio es evaluar el beneficio de continuar el tratamiento con palbociclib en pacientes que hayan recibido previamente palbociclib en combinación con un tratamiento hormonal y que hayan obtenido beneficio clínico inicial y cuyo tumor haya progresado.
En este estudio, las pacientes que hayan recibido previamente tratamiento hormonal y palbociclib serán tratadas con una combinación diferente de palbociclib y terapia hormonal. Este estudio incluye también un objetivo biológico para investigar los mecanismos moleculares de resistencia. El propósito de esta investigación es determinar el estado de los diferentes genes o proteínas que podrían utilizarse como marcadores de reproducción de células tumorales, así como evaluar si el estado de estos marcadores está relacionado con la respuesta al tratamiento. El análisis del material biológico humano y de los datos obtenidos de ellos ha sido reconocido como una herramienta importante para la investigación médica actual y futura. Las muestras de sangre y tejido recogidas en este estudio se utilizarán para realizar diversos análisis de ADN, ARN y proteínas que incluirán la evaluación de diferentes biomarcadores, entre otros, Ki67, ciclina D, ciclina E y pRb.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 33.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 23/03/2017. FECHA DICTAMEN 23/03/2017. FECHA INICIO PREVISTA 03/04/2017. FECHA INICIO REAL 17/05/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 12/01/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Medica Scientia Innovation Research (MedSIR). DOMICILIO PROMOTOR Rambla de Catalunya, 2 08007 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Medica Scientia Innovation Research (MedSIR) - Sr Global Project Manager. TELÉFONO +34 93 221 41 35. FAX +34 93 299 23 82. FINANCIADOR Medica Scientia Innovation Research (MedSIR). PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital del Mar

NOMBRE CENTRO Hospital del Mar. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 25/05/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET. LOCALIDAD CENTRO Zaragoza. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGON. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 13/06/2017.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 17/05/2017.

CENTRO 4: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO Coruña, A. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 28/06/2017.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 25/08/2017.

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 13/07/2017.

CENTRO 7: Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO). LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 20/07/2017.

CENTRO 8: Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 13/07/2017.

CENTRO 9: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 28/06/2017.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 25/08/2017.

CENTRO 11: HOSPITAL DE LEÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LEÓN. LOCALIDAD CENTRO León. PROVINCIA LEÓN. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 25/08/2017.

CENTRO 12: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 30/05/2017.

CENTRO 13: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO Santiago de Compostela. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 28/06/2017.

CENTRO 14: HOSPITAL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO Córdoba. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2017.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Palbociclib. CÓDIGO PD-0332991. DETALLE Until objective disease progression, clinical progression (under investigator criteria), unacceptable toxicity, death or withdrawal of consent, whichever occurs first. PRINCIPIOS ACTIVOS PALBOCICLIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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