Ensayo fase 1/2 de un anticuerpo Anti-KIR en combinación con un anticuerpo Anti-PD1 en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Fecha: 2017-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-001359-36.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo fase 1/2 de un anticuerpo Anti-KIR en combinación con un anticuerpo Anti-PD1 en pacientes con tumores sólidos avanzados.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo fase 1/2 de la combinación de lirilumab (Anti-KIR) más nivolumab (anti-PD-1) o lirilumab más nivolumab e ipilimumab en tumores sólidos avanzados refractarios.

INDICACIÓN PÚBLICA Tumores sólidos.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tumores solidos.

CRITERIOS INCLUSIÓN Principales Criterios de Inclusión
1) Consentimiento Informado firmado
2) Población diana
a) Los pacientes deben tener confirmación histológica o citológica de un tumor
sólido maligno avanzado (metastásico y/o irresecable).
b) Presencia de al menos una lesión con enfermedad medible como se define por los criterios de evaluación de la respuesta, RECIST v1.1. Se permitirá el reclutamiento de pacientes con lesiones en una zona previamente irradiada como único sitio de enfermedad medible justificando que las lesiones demuestren una progresión clara y puedan medirse exactamente. De acuerdo con la enmienda 13 al protocolo, los sujetos sometidos a biopsia no
tienen que someterse a una biopsia en una lesión que sea distinta de una lesión índice.
c) Los pacientes deben permitir la adquisición de bloques de tejido embebidos en parafina y fijados con formol (FFPE) o de secciones de tejido para la realización de ensayos correlativos.
d) Se requerirán un mínimo de 10 pacientes para las cohortes de Melanoma y de CECC (la cohorte de expansión y escalada de dosis [Parte 1 terminada])
para el tratamiento previo obligatorio y la realización de biopsias durante el tratamiento en la cohorte de expansión como riesgo clínico aceptable a juicio del investigador. Los demás pacientes tendrán la opción una biopsia previa, durante o después del tratamiento.
e) La primera dosis del medicamento del ensayo deberá administrarse como mínimo 28 días antes de la última dosis del tratamiento anterior.
f) ECOG de 0 ó 1.
g) Esperanza de vida ¿ 12 semanas.
h) Función orgánica adecuada para todos los pacientes excepto aquellos con CHH
i) Función orgánica adecuada para los pacientes con CHH
j) capacidad para cumplir con el tratamiento, recogida muestras para ensayos FC y FD y estudios de seguimiento.
k) Re-reclutamiento de pacientes: este ensayo permite el re-reclutamiento de un paciente que ha interrumpido el ensayo (un paciente no aleatorizado o no tratado). El paciente debe volver a dar su consentimiento para ser reclutado de nuevo.
l) Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial, sintomática o que pueda interferir con la detección o el manejo de una sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el medicamento
m) Los pacientes deben permanecer en los valores basales de saturación de Oxigeno, medida por oximetría de pulso de ¿ 92% en reposo
3) Edad, Sexo y estado reproductivo
a) Hombres y mujeres de 18años o mayores
b) Mujeres en edad fértil que tengan una prueba de embarazo negativa en suero u orina (sensibilidad mínima 25 IU/L o equivalente o unidades equivalentes de GCH) en las 24 horas previas al comienzo del ensayo
c) Mujeres que no estén en período de lactancia
d) Mujeres en edad fértil deberán dar su consentimiento para seguir un método contraceptivo durante el tratamiento con nivolumab y hasta 5 meses después de la última dosis del ensayo.
e) Varones sexualmente activos mujeres en edad fértil deben dar su consentimiento para la utilización de un método contraceptivo durante el tratamiento con nivolumab y hasta 7 meses después de la última dosis del ensayo.
f) Varones azoospermicos y mujeres en edad fértil que no sean heterosexuales activas continuamente, están exentos de la utilización de medidas contraceptivas, sin embargo deben seguir realizándose las pruebas de embarazo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1)Excepciones de la enfermedad:
a)Pacientes con metástasis en SNC no tratadas
b)Alguna participación en ensayos previos con ipilimumab/nivolumab, incluidos los brazos comparadores.
c)Sólo pacientes con CECC: No están permitidos los pacientes con carcinoma de nasofaringe histológicamente confirmado recurrente/metastásico, y de la piel/ glándula salivar de histologías escamosas.
d)Pacientes con meningitis carcinomatosa.
2)Historial médico y enfermedades concurrentes.
a)Pacientes con enfermedad maligna previa (excepto cáncer de piel que no sea Melanoma y los siguientes tipos de cáncer: vejiga, gástrico, colon, esofágico, endometrio, cervical/displasia, melanoma o mama), a no ser que se alcance una remisión completa al menos 2 años antes de la inclusión en el ensayo y que no se requiera ningún tratamiento adicional durante el ensayo.
b)Pacientes con enfermedad autoinmune activa confirmada o sospechada.
c)Una condición confirmada o subyacente que pueda hacer peligrosa la administración del medicamento del ensayo, o que pueda afectar de modo adverso a su tolerabilidad.
d)Enfermedad cardiovascular no controlada.
e)Resultado positivo en el test del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)/síndrome de inmunodeficiencia adquirida confirmado. No se requiere el test de VIH durante el screening. NOTA: El test del VIH se deberá realizar si es obligatorio localmente.
i)Se pueden seleccionar pacientes con anticuerpos positivos y negativos de la Hepatitis C determinados por PCR Se pueden seleccionar pacientes con Hepatitis A curada.
f)Evidencia de una infección activa hasta 7 días antes del inicio del ensayo
g)Alguna alteración medica grave/no controlada.
h)Alguna cirugía mayor durante las cuatro semanas de la administración del medicamento.
i)Pacientes a los que no se les puede realizar una punción venosa y/o que no toleran un acceso venoso.
j)Alguna otra razón médica, psiquiátrica y/o social determinada por el investigador.
k)Se deben resolver a Grado 1 o estado basal todas las toxicidades atribuidas al tratamiento sistémico previo anticanceroso distintas de alopecia y fatiga antes de la administración del medicamento del ensayo.
3)Se prohíben los siguientes tratamientos previos
a)Tratamientos con anticuerpos anti-KIR/anticuerpos anti PD1, anti PDL-1, anti PDL-2, o anti CTLA -4, o cualquier otro anticuerpo o medicamento específico de co-estimulación de linfocitos T o vías de punto de control excepto las mencionadas debajo:
b)Regímenes de tratamiento previo con algún anticuerpo inmunomodulador celular (anti-CD137 y anti-OX40). Están permitidos, los tratamientos previos anti CTLA-4, si la última dosis se administró con 101 días o más de margen con respecto a la primera dosis del ensayo.
c)Exposición a cualquier otro medicamento en investigación en las cuatro semanas previas a la primera dosis del ensayo.
d)Tratamientos anticancerosos, quimioterápicos, radioterápicos, biológicos o tratamientos en investigación durante los 28 días previos a la primera administración del ensayo.
e)Radioterapia previa focal paliativa durante las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
f)Administración de vacunas no oncológicas que contengan virus vivos durante las 4 semanas previas al ensayo.
g)Administración de factores de crecimiento durante las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
h)Transfusiones sanguíneas o de plaquetas durante las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento en ensayo
i)Se permiten esteroides tópicos o inhalados y tratamiento de sustitución suprarrenal con dosis de prednisona >10mg/día o equivalente en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
j)Administración del receptor activador del ligando inhibidor del factor nuclear kappa-B durante las 10 semanas previas a la primera dosis.
k)Administración de bifosfonatos durante 4 semanas previas a la primera dosis.
l)Administración de medicamentos a base de plantas durante 2 semanas previas a la primera dosis.
4)Pruebas físicas y de laboratorio.
a)Test positivo para el anticuerpo del VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida confirmada.
b)Algún resultado positivo del test para la Hepatitis B/Hepatitis C indicando la presencia del virus.
i)Se pueden seleccionar pacientes con anticuerpos positivos y negativos de la Hepatitis C determinados por PCR.
ii)Se pueden seleccionar pacientes con Hepatitis A curada.
c)Algunas anomalías de laboratorio Grado 4.
5)Alergias y reacciones adversas al medicamento.
a)Historial de alergia e hipersensibilidad al medicamento del ensayo.
6)Estado sexual y reproductivo.
a)Mujeres embarazadas o en período de lactancia
7)Otros criterios de exclusión.
a)Presos
b)Pacientes recluidos por enfermedades físicas o psiquiátricas.

VARIABLES PRINCIPALES Los objetivos primarios son las medidas de seguridad (cohorte de escalada de dosis y expansión [Parte 1], cohorte de expansión de CECC [Parte 2] y la evaluación de la actividad antitumoral preliminar (para la cohorte de expansión CECC [Parte 2]).
El objetivo primario para la Parte 3 es la TRO de acuerdo a BICR en pacientes aleatorizados con lirilumab más nivolumab.
Los objetivos primarios para las Partes 4, 5 y 6 son las medidas de seguridad y la evaluación de la actividad antitumoral preliminar.

VARIABLES SECUNDARIAS Para la Parte 1 y 2 los objetivos secundarios son: la farmacocinética, los anticuerpos anti medicamentos (ADAs) y los biomarcadores.
Para la Parte 3 los objetivos secundarios son: DRC, DOR, tiempo hasta la respuesta, profundidad de la respuesta, SG,SLP, TRO por BICR en pacientes aleatorizados con nivolumab en monoterapia, TRO por evaluación del investigador, y medidas de seguridad.
Para la Parte 4 los objetivos secundarios son: DOR, la profundidad de la respuesta, la farmacocinética y los anticuerpos anti medicamentos.
Para las Partes 5 y 6 los objetivos secundarios son: DOR, la profundidad de la respuesta, la farmacocinética, los anticuerpos anti medicamento, las propiedades inmunomoduladoras y los boimarcadores.

OBJETIVO PRINCIPAL Parte 1: Evaluar la seguridad y tolerabilidad de lirilumab administrado en combinación con nivolumab e identificar la DLT y DMT de la combinación en los pacientes.
Parte 2: Evaluar la seguridad y la actividad antitumoral preliminar de la combinación de lirilumab con nivolumab en los pacientes.
Parte 3: Estimar la TRO de lirilumab administrado en combinación con nivolumab en los pacientes.
Parte 4: Evaluar la seguridad y la actividad antitumoral preliminar de la combinación de lirilumab con nivolumab en los pacientes.
Parte 5: Evaluar la seguridad y la actividad antitumoral preliminar de la combinación de lirilumab con nivolumab, y lirilumab en pacientes con CECC recurrente o metastásico refractarios a platino.
Parte 6: Evaluar la seguridad y la actividad antitumoral preliminar de la combinación de lirilumab con nivolumab en pacientes con Melanoma no tratados previamente.

OBJETIVO SECUNDARIO - ) Caracterizar la farmacocinética de lirilumab (BMS-986015) y nivolumab (BMS-936558) administrados conjuntamente.
- ) Monitorizar la inmunogenicidad de lirilumab (BMS-986015) y nivolumab (BMS-936558) administrados como tratamiento de combinación.
- ) Evaluar el efecto farmacodinámico en el tejido tumoral o en los en subgrupos de pacientes con melanoma con infiltración linfocitaria, y en pacientes con CECC tratados con lirilumab (BMS-986015) administrado en combinación con nivolumab (BMS-936558).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La evaluación de la actividad antitumoral preliminar estará basada en el uso de criterios de evaluación de la respuesta inmuno-mediada en tumores sólidos (irRECIST) para la gestión de los pacientes. Los tiempos de la evaluación de la respuesta del tumor se registrarán en el informe de casos (CRF) basado en la evaluación de los investigadores usando los criterios irRECIST.
Para la Parte 3 las evaluaciones tumorales están programadas para la semana 8 (+/-7 días) desde la fecha de la primera dosis, cada 8 semanas hasta la semana 48 y cada 12 semanas hasta progresión de la enfermedad o interrupción del tratamiento, lo que ocurra más tarde.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Para la parte 1/2, el objetivo de que se produzcan anticuerpo anti medicamento (ADAs) específicos se determinarán de las mediciones en las semanas 1,3,5,13,17,33,49,65 y 81; al final del tratamiento; y en las 3 visitas de seguimiento. Se realizarán las mediciones del biomarcador.
La evaluación del tumor se realizará en la semana 8 (±7 días) desde la fecha de la primera dosis, Q8W (±7 días) hasta la semana 48 (Parte 3/4), durante 1 año (48 semanas) (Parte 5) y Q12W (±7días) hasta progresión de la enfermedad o interrupción del tratamiento, lo que ocurra más tarde.
El objetivo de que se produzcan anticuerpos anti medicamento (ADAs) específico, de las Partes 3 a la 6 para lirilumab, nivolumab e ipilimumab, se determinarán de las mediciones especificadas.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 815.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 18/07/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 24/06/2017. FECHA DICTAMEN 15/06/2017. FECHA INICIO PREVISTA 20/07/2017. FECHA INICIO REAL 18/07/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 24/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Bristol-Myers Squibb International Corporation. DOMICILIO PROMOTOR Parc de l'Alliance - Avenue de Finlande, 4 1420 Braine-l'Alleud. PERSONA DE CONTACTO GCT-SU. TELÉFONO 900 150 160. FINANCIADOR NA. PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 21/07/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Unidad Ensayos Fase; Planta 3a. FECHA ACTIVACIÓN 18/07/2017.

CENTRO 3: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 24/07/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Lirilumb

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Lirilumab 10mL vial. CÓDIGO BMS-986105. DETALLE Until disease progression/clinical deterioration, confirmed complete response or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS Lirilumb. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: NIVOLUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Opdivo (100 mg/10 ml). NOMBRE CIENTÍFICO NIVOLUMAB 4mL vial. CÓDIGO BMS-936558. DETALLE Until disease progression/clinical deterioration, confirmed complete response or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS NIVOLUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: IPILIMUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Yervoy (200mg/40ml). NOMBRE CIENTÍFICO Ipilimumab. CÓDIGO BMS-734016. DETALLE Until disease progression/clinical deterioration, confirmed complete response or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS IPILIMUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: Lirilumb

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Lirilumab 5mL vial. CÓDIGO BMS-986105. DETALLE Until disease progression/clinical deterioration, confirmed complete response or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS Lirilumb. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: NIVOLUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Opdivo (100 mg/10 ml). NOMBRE CIENTÍFICO NIVOLUMAB 10mL vial. CÓDIGO BMS-936558. DETALLE Until disease progression/clinical deterioration, confirmed complete response or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS NIVOLUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.