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Ensayo de plataforma de fase 2 basado en biomarcadores en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado cuya enfermedad ha progresado durante el tratamiento con osimertinib en primera línea (ORCHARD).

Fecha: 2019-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-003974-29.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Ensayo en pacientes con Cáncer de pulmón no microcítico cuya enfermedad ha empeorado con Osimertinib como tratamiento.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de plataforma de fase 2 basado en biomarcadores en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado cuya enfermedad ha progresado durante el tratamiento con osimertinib en primera línea (ORCHARD).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de pulmón no microcítico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de pulmón no microcítico avanzado.

CRITERIOS INCLUSIÓN Criterios de inclusión aplicables a todos los módulos de tratamiento del ensayo (grupos A/B):
¿¿Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) con las características siguientes:
o¿Enfermedad localmente avanzada o metastásica (es decir, CPNM avanzado) no susceptible de curación quirúrgica ni de radioterapia en el momento de la incorporación al ensayo.
o¿Adenocarcinoma de pulmón confirmado histológica o citológicamente con mutaciones del EGFR asociadas a sensibilidad a los TKI del EGFR en el momento del diagnóstico.
o¿Haber recibido solo una línea de tratamiento con osimertinib en monoterapia para el CPNM avanzado, con beneficio clínico, a criterio del investigador.
o¿Signos de progresión radiológica de la enfermedad con la monoterapia de primera línea con 80 mg de osimertinib una vez al día.
¿¿Paciente apto para una biopsia obligatoria, es decir, con un tumor accesible y una situación clínica estable que permita al paciente tolerar el procedimiento. La biopsia deberá realizarse en los 60 días previos a la primera dosis prevista del tratamiento del ensayo.
¿¿Los pacientes deberán presentar enfermedad mensurable según los criterios RECIST 1.1.
¿¿Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0 o 1 sin deterioro entre la selección y la primera dosis del tratamiento del ensayo y una esperanza de vida mínima de 12 semanas.
¿¿Parámetros de coagulación adecuados, definidos como: Índice internacional normalizado (INR) < 1,5 × LSN y tiempo de tromboplastina parcial activado < 1,5 × LSN, a menos que los pacientes estén recibiendo un tratamiento anticoagulante que afecte a dichos parámetros.
¿¿Los pacientes con un trombo tumoral conocido o trombosis venosa profunda podrán participar si se encuentran clínicamente estables con una heparina de bajo peso molecular, inhibidores del factor Xa o inhibidores de la trombina durante ¿ 2 semanas.
¿¿Disposición a cumplir los requisitos de anticoncepción específicos del tratamiento del ensayo.
Módulo 1:
¿¿CPNM con amplificación de MET confirmada, determinada mediante secuenciación masiva en tejido tumoral obtenido durante o después de la progresión de la enfermedad durante el tratamiento previo con osimertinib en monoterapia.
¿¿Ausencia de transfusiones de sangre o hemoderivados en las 2 últimas semanas.
Módulo 2:
¿¿Presencia de una mutación en el residuo C797 del receptor de EGFR, determinada mediante secuenciación masiva en tejido tumoral obtenido durante o después de la progresión de la enfermedad durante el tratamiento previo con osimertinib en monoterapia.
Módulo 3:
¿¿Solo para la cohorte del grupo A (emparejada por biomarcadores): presencia de amplificación de EGFR, determinada mediante secuenciación masiva en tejido tumoral obtenido durante o después de la progresión de la enfermedad durante el tratamiento previo con osimertinib en monoterapia.
Módulo 4:
¿¿Ausencia de exposición previa a inmunoterapia, entre otros, anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1 y anti-PD¿L2 (ligando 2 de la proteína de muerte celular programada), excepto vacunas antitumorales terapéuticas.
¿¿Peso corporal mayor de 30 kg.
Cohorte observacional (grupo C):
¿¿Pacientes diagnosticados de transformación histopatológica en CPM (carcinoma pulmonar microcítico) o CE (carcinoma epidermoide) en la biopsia basal obligatoria.
¿¿Mutación aprovechable terapéuticamente con posible tratamiento que actualmente no está disponible en ORCHARD.
¿¿Fracasos de selección para el módulo de tratamiento del ensayo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Criterios de exclusión generales. Grupos A/B:

Progresión en los 3 primeros meses con osimertinib.

Toxicidad con suspensión definitiva del tto previo con osimertinib o reducción de dosis y sin toxicidad grado>1 de CTCAE no resuelta de tto previo con osimertinib al inicio del tto del ensayo.

Pacientes sin suspender osimertinib>60 días antes de primera dosis del ensayo.

Tto previo o concomitante con terapia antineoplásica sistémica para CPNM localmente avanzado o metastásico: quimioterapia, tratamiento biológico, inmunoterapia o cualquier fármaco en investigación (excepciones).

Cirugía mayor en 28 días previos a primera dosis del ensayo, excepto:
Cirugía menor, deben pasar min 7 días antes de inicio del tto de ensayo. No es necesario tras colocación de acceso vascular.

Vacunarse con virus atenuados en 30 días previos a primera dosis de tto de ensayo.
Tto con warfarina/análogos cumarínicos en 7 días previos a primera dosis de tto de ensayo.

Carcinoma pulmonar microcítico o carcinoma epidermoide.

Compresión medular, metástasis cerebrales sintomáticas e inestables, excepto pacientes tto definitivo completado, sin corticoides y estado neurológico estable durante min 2 semanas tras tto definitivo y corticoides.

Alotrasplante de órgano.

Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, excepto:
Ha sido tratada con intención curativa y sin enfermedad activa durante min 2 años antes de primera dosis de tto de ensayo.
Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratados y sin signos de enfermedad.
Carcinoma in situ tratado sin signos de enfermedad.
Enfermedad primaria no invasiva localizada en seguimiento.
Infección activa, incluye infección por virus hepatitis B, hepatitis C o VIH.
Embarazo o lactancia.
Cualquiera de estos criterios cardiacos:
Anomalía clínicamente importante del ritmo, conducción o morfología en ECG en reposo.
Fibrilación auricular inestable o arritmia cardiaca inestable con frecuencia ventricular>100 lpm en ECG reposo.
Hipertensión no controlada.
Angina no controlada o SCA en 6 meses previos a selección.
Riesgo perfusión cerebral o ictus o AIT en 6 meses previos a selección.
Insuficiencia cardiaca sintomática; miocardiopatía previa o actual.
Valvulopatía cardíaca grave.
Reserva medular, función orgánica insuficiente.
Aclaramiento creatinina<50ml/min, mediante ecuación Cockcroft-Gault.

Módulos 1, 2 y 3:
Antecedentes enfermedad pulmonar intersticial, EPI por fármacos, neumonitis por radiación necesaria de tto con corticoides o indicio EPI clínicamente activa.
Se excluirá a pacientes con medicamentos o suplementos de herbolario inductores potentes o inhibidores potentes CYP3A4 (Módulo 1, además inhibidores potentes CYP1A2 o sustratos CYP3A4 con margen terapéutico estrecho) en 2 semanas previas a primera dosis del tto del ensayo (3 semanas si hipérico).
Antecedentes de hipersensibilidad a fármacos de ensayo, cualquiera de sus excipientes o fármacos de mismo grupo o estructura química similar.
Otros factores que aumenten riesgo prolongación intervalo QT o arritmias.

Módulo 1:
Media QTcF en reposo>470 ms en mujeres y >450 ms en varones en selección.
Insuficiencia cardiaca cualquier grado de NYHA.

Módulo 2:
Media de QTcF en reposo>470 ms.

Módulo 3:
Media de QTcF en reposo¿450 ms.

Módulo 4:
Trastornos autoinmunitarios o inflamatorios activos o previos (excepciones).
Enfermedad intercurrente e infección activa no controlada, incluida tuberculosis.
Antecedentes de alotrasplante.
Alergia o hipersensibilidad a los ttos de ensayo o a excipientes.
Toxicidad no resuelta grado¿2 según CTCAE por tto antineoplásico previo, excepto alopecia, vitíligo y valores analíticos en criterios de inclusión.
Tto con osimertinib en 14 días previos a primera dosis de tto del ensayo.
Radioterapia>30 % de médula ósea o con campo de irradiación amplio en 4 semanas previas a primera dosis de ensayo.
Tto con inmunodepresores actual o en 14 días previos a primera dosis de durvalumab.

VARIABLES PRINCIPALES Evaluar la eficacia de cada tratamiento mediante la tasa de respuestas objetivas.

Criterio de valoración basado en los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1).
¿ Tasa de respuestas objetivas (TRO).

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ Supervivencia global (SG).
Criterio de valoración basado en los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1):
¿ Supervivencia libre de progresión (SLP).
¿ Duración de la respuesta (DR).

¿ Evaluación de la farmacocinética (FC) de cada tratamiento mediante la determinación de las concentraciones plasmáticas.
¿ Evaluación de la seguridad y la tolerabilidad de cada tratamiento.
¿ Acontecimientos adversos/ acontecimientos adversos graves (AA/AAG):
¿ Exploraciones físicas.
¿ Resultados analíticos.
¿ Constantes vitales.
¿ Electrocardiograma (ECG).
¿ Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI).

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de cada tratamiento mediante la tasa de respuestas objetivas.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la eficacia de cada tratamiento mediante la respuesta tumoral y la supervivencia global (supervivencia sin progresión, duración de la respuesta, supervivencia global).

Evaluar la farmacocinética (FC) de cada tratamiento (Las concentraciones plasmáticas de los fármacos pueden ser medidas sólo por agentes específicos en momentos limitados en cada tratamiento del estudio)

Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de cada tratamiento.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Se realizarán determinaciones conforme a los criterios RECIST cada 6 semanas (± 1 semana) durante las 24 primeras semanas desde el comienzo del tratamiento del ensayo (día 1 del ciclo 1) y, a partir de entonces, cada 9 semanas (± 1 semana) hasta la progresión de la enfermedad definida según los criterios RECIST 1.1 o la suspensión del tratamiento del ensayo (si se trata después de la progresión de la enfermedad).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Momentos de evaluación de este criterio de valoración
SG: Seguimiento supervivencia cada 12 semanas desde progresión hasta corte final de datos de cohorte o hasta muerte.

SLP y DR: Determinaciones conforme criterios RECIST cada 6 semanas durante 24 1ªs semanas desde inicio tto de ensayo (día1 ciclo1) y después cada 9 semanas hasta progresión definida según criterios RECIST 1.1 o suspensión de tto de ensayo (si se trata tras la progresión).
FC: Concentraciones plasmáticas de fármacos en ciertos momentos durante el tto y hasta seguimiento de seguridad.
Seguridad y tolerabilidad: AA/AAG recogido desde firma de DCI antes de selección y durante el periodo de tto (incluido seguimiento de seguridad). Resto de evaluaciones durante el tratamiento (incluido seguimiento de seguridad).

JUSTIFICACION Las opciones terapéuticas para los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado que albergan una mutación sensibilizadora de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) y cuya enfermedad ha progresado con la monoterapia con osimertinib en primera línea son limitadas. Las directrices de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN 2019) recomiendan continuar con osimertinib, junto con un tratamiento local definitivo, en los pacientes con lesiones limitadas y administrar quimioterapia con platino a aquellos con múltiples lesiones sistémicas sintomáticas. La quimioterapia con platino depara beneficios moderados en estos pacientes (tasa de respuestas objetivas [TRO] del 31 %-35 %, mediana de supervivencia sin progresión [SSP] de 4,2 5,4 meses), pero se asocia a diversas reacciones adversas perfectamente caracterizadas. Se necesitan nuevos tratamientos con urgencia para estos pacientes.
Es muy probable que el tratamiento óptimo de un paciente que ha mostrado progresión con la monoterapia con osimertinib en primera línea dependa de los mecanismos moleculares responsables de la resistencia. En la actualidad, hay muy pocos datos y un conocimiento limitado de los mecanismos subyacentes que contribuyen a la resistencia a osimertinib en el contexto de primera línea. Este ensayo permitirá conocer mejor los motivos por los que no responden los pacientes al tratamiento con osimertinib en primera línea y las mutaciones iniciadoras asociadas u otros mecanismos de resistencia adquiridos, además de evaluar tratamientos experimentales en función de los mecanismos de resistencia identificados. El diseño modular posibilitará la evaluación de la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de varios tratamientos del ensayo, así como la adición otros nuevos en función de los hallazgos que vayan surgiendo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 150.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 26/06/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 25/06/2019. FECHA DICTAMEN 20/06/2019. FECHA INICIO PREVISTA 04/09/2019. FECHA INICIO REAL 27/09/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 18/12/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR AstraZeneca AB. DOMICILIO PROMOTOR Södertälje SE 151 85 Södertälje. PERSONA DE CONTACTO AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. - Unidad de Investigación Clínica. TELÉFONO 0034 900200444. FAX . FINANCIADOR AstraZeneca AB. PAIS Suecia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Oncology. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 25/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 11/10/2019.

CENTRO 2: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO Coruña, A. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. DEPARTAMENTO Oncology. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 25/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 27/09/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Oncology. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 25/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 02/10/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Oncology. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 25/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 03/10/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncology. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 25/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 07/11/2019.

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncology. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 25/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 11/10/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Savolitinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Savolitinib. CÓDIGO AZD6094. DETALLE Patients will continue study treatment until objective disease progression, or beyond RECIST 1.1 defined progression if patient is receiving clinical benefit, as judged by the Investigator and in the absence of discontinuation criteria. PRINCIPIOS ACTIVOS Savolitinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: durvalumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Durvalumab. CÓDIGO MEDI4736. DETALLE Patients will continue study treatment until objective disease progression, or beyond RECIST 1.1 defined progression if patient is receiving clinical benefit, as judged by the Investigator and in the absence of discontinuation criteria. PRINCIPIOS ACTIVOS durvalumab. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: Osimertinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN TAGRISSO. NOMBRE CIENTÍFICO Osimertinib. CÓDIGO AZD9291. DETALLE Patients will continue study treatment until objective disease progression, or beyond RECIST 1.1 defined progression if patient is receiving clinical benefit, as judged by the Investigator and in the absence of discontinuation criteria. PRINCIPIOS ACTIVOS Osimertinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 4: Pemetrexed disodium

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Pemetrexed. NOMBRE CIENTÍFICO pemetrexed 500 mg powder for concentrate for solution for infusion. DETALLE Patients will continue study treatment until objective disease progression, or beyond RECIST 1.1 defined progression if patient is receiving clinical benefit, as judged by the Investigator and in the absence of discontinuation criteria. PRINCIPIOS ACTIVOS Pemetrexed disodium. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 5: Carboplatin

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Carboplatin. NOMBRE CIENTÍFICO carboplatin 10 mg/mL intravenous infusion. DETALLE Patients will receive carboplatin for a maximum of 6 cycles (cycle length is 21 days). PRINCIPIOS ACTIVOS Carboplatin. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 6: Necitumumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Portrazza. NOMBRE CIENTÍFICO necitumumab (Portrazza¿) 800 mg concentrate for solution for infusion. DETALLE Patients will continue study treatment until objective disease progression, or beyond RECIST 1.1 defined progression if patient is receiving clinical benefit, as judged by the Investigator and in the absence of discontinuation criteria. PRINCIPIOS ACTIVOS Necitumumab. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 7: Gefitinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Iressa. NOMBRE CIENTÍFICO Iressa. DETALLE Patients will continue study treatment until objective disease progression, or beyond RECIST 1.1 defined progression if patient is receiving clinical benefit, as judged by the Investigator and in the absence of discontinuation criteria. PRINCIPIOS ACTIVOS Gefitinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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