Ensayo en fase I/II de SRA737 (un inhibidor de Chk1) administrado por vía oral en combinación con gemcitabina más cisplatino o gemcitabina únicamente en pacientes con cáncer avanzado.

Fecha: 2018-04. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-004467-36.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Ensayo en fase I/II de SRA737 administrado en combinación con gemcitabina más cisplatino o gemcitabina únicamente en pacientes con cáncer avanzado.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo en fase I/II de SRA737 (un inhibidor de Chk1) administrado por vía oral en combinación con gemcitabina más cisplatino o gemcitabina únicamente en pacientes con cáncer avanzado.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con tumores sólidos avanzados.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tumor sólido histológica o citológicamente comprobado donde el tratamiento con gemcitabina más cisplatino o gemcitabina sola se considera apropiado por el Investigador.

CRITERIOS INCLUSIÓN Escalada de dosis y ampliación de cohortes:
1) Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y capacidad de cooperar en el tratamiento y el seguimiento.

2) En la fase de escalada de dosis, pacientes con tumor sólido localmente avanzado o metastásico, histológica o citológicamente comprobado que recayeron o progresaron a pesar del tratamiento habitual para los cuales el investigador no considera adecuado el tratamiento habitual o es rechazado por el paciente.

3) Esperanza de vida de al menos 12 semanas.

4) Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0-1.

5) Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los intervalos que se muestran a continuación medidos en la semana antes de que el paciente recibiera su primera dosis del producto en investigación (PEI).
Hemoglobina - ¿ 90 g/L
Recuento absoluto de neutrófilos - ¿ 1.5 × 10^9/L
Recuento de trombocitos - ¿ 100 × 10^9/L
Bilirrubina - ¿ 1.5 × límite superior de la normalidad (LSN) a menos que se deba al síndrome de Gilbert, en cuyo caso se permite hasta 3 × ULN.
Alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa y fosfatasa alcalina - ¿ 2.5 × ULN a menos que se haya elevado debido a un tumor, en cuyo caso se permite hasta 5 × ULN
Creatinina sérica - ¿ 1.5 × ULN.

6) Pacientes que tienen 18 años o más en el momento en que se otorga el consentimiento.

7) Los pacientes deben tener tejido tumoral de archivo disponible para el perfil tumoral O un tumor accesible y la voluntad de otorgar su consentimiento para someterse a una biopsia para la recogida de tejido tumoral.

Ampliación de cohortes:
8) Los pacientes en la expansión de cohortes de indicación específica deben tener una neoplasia maligna avanzada histológica o citológicamente comprobada de los tipos especificados en el criterio de inclusión 11, para los cuales el investigador no considera apropiado el tratamiento habitual o es rechazado por el paciente.

9) Tener una enfermedad medible de acuerdo con los criterios de evaluación de la respuesta de tumores sólidos, criterios de la versión 1.1 (RECIST v1.1).

10) Tener tejido tumoral o indicios de ADNtc de que su tumor alberga una o más mutaciones que se prevé que confieran sensibilidad a la inhibición de Chk1. La aptitud se determinará mediante la revisión del promotor de las anomalías genéticas detectadas en los genes de las siguientes categorías, como se detalla en el ¿Appendix 6¿:
a) Principales genes supresores de tumores que regulan la progresión/detención del ciclo celular G1, tales como RB1, TP53, etc. En los cánceres pertinentes, también se considera para la elegibilidad el estado del virus del papiloma humano (VPH) positivo.
b) Vía de respuesta al daño del ADN que incluye ATM, BRCA1, BRCA2, alteraciones genéticas de la reparación del desajuste o alta inestabilidad de los microsatélites.
c) Indicadores genéticos de estrés replicativo, como la ganancia de la función/amplificación de Chk1 o ATR u otro gen relacionado.
d) Impulsores oncogénicos como MYC, KRAS, etc.

11) Los pacientes deben cumplir con uno de los siguientes criterios:
a) Carcinoma urotelial
i) Carcinoma urotelial confirmado histológicamente, localmente avanzado e irresecable o metastásico, de vejiga, vías urinarias superiores o uretra.
ii) Deben haber recibido al menos 1 pero no más de 3 tratamientos previos para el cáncer avanzado.
b) Cáncer de pulmón microcítico
i) Deben haber recibido al menos 1 pero no más de 3 tratamientos previos para el cáncer avanzado.
c) Sarcoma de tejidos blandos
i) Como sarcoma pleiomórfico indiferenciado/histiocitoma fibroso maligno (HFM) (incluido el sarcoma de células fusiformes de grado alto/liposarcomas pleomórficos), leiomiosarcoma y liposarcomas desdiferenciados.
ii) Deben haber recibido al menos 1 pero no más de 3 tratamientos previos para el cáncer avanzado.
d) Cáncer cervical/anogenital
i) Incluido todo carcinoma de cérvix y el carcinoma de células escamosas avanzado/metastásico de ano, pene, vagina y vulva.
iii) Deben haber recibido al menos 1 pero no más de 3 tratamientos previos para el cáncer avanzado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1) Recibir actualmente o haber recibido anteriormente alguno de los siguientes tratamientos contra el cáncer:
a) Radioterapia en las 6 semanas previas a la administración de la primera dosis de SRA737 (excepto para el control de los síntomas y cuando las lesiones no se empleen como enfermedad medible),
b) Tratamiento endocrino durante las 4 semanas previas a la administración de SRA737, a excepción de los agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante para el cáncer de próstata,
c) Quimioterapia durante las 4 semanas previas a la administración de SRA737,
d) Inmunoterapia durante las 6 semanas previas a la administración de SRA737,
e) Nitrosoureas o mitomicina C durante las 6 semanas previas a la administración de SRA737.
f) Otros PEI durante las 4 semanas anteriores al tratamiento con SRA737, o
g) Tratamiento previo con un Chk1 en cualquier punto, o un inhibidor de ATR en los 6 meses previos a la administración de SRA737.
2) No más de 3 líneas previas de quimioterapia citotóxica para el cáncer metastásico.
3) Otras neoplasias malignas en los últimos 2 años, a excepción de tumores tratados adecuadamente que estén asociados con una supervivencia sin enfermedad prevista a los 5 años de ¿ 95%.
4) Si, en opinión del investigador, es muy probable que el paciente experimente mielosupresión de importancia clínica, según la experiencia previa con la quimioterapia.
5) Manifestaciones tóxicas en curso de tratamientos anteriores superiores al grado 1 según los criterios comunes de terminología para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute ¿ Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE). Son excepciones a esto la alopecia o ciertas toxicidades que, en opinión del investigador y del monitor médico del promotor, no deberían excluir al paciente.
6) Antecedentes de alergia a la gemcitabina.
7) Metástasis cerebrales nuevas o en progresión. Podrá incluirse, con la aprobación del promotor, a los pacientes con metástasis cerebrales que hayan estado asintomáticos y radiológicamente estables durante un período de 8 semanas y no hayan recibido tratamiento con esteroides durante ese tiempo.
8) Mujeres en edad fértil (MEF) o mujeres que ya están embarazadas o en periodo de lactancia. Sin embargo, se consideran aptas aquellas mujeres con un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina antes de la inscripción que acepten usar 2 métodos anticonceptivos o que acepten la abstinencia sexual, efectiva desde la primera administración de SRA737, durante todo el ensayo y durante 6 meses después.
9) Pacientes masculinos con parejas en edad fértil, a menos que accedan a tomar medidas para no engendrar hijos utilizando un método anticonceptivo de barrera definido, efectivo desde la primera administración de SRA737, a lo largo del ensayo y durante 6 meses después de su dosis final de SRA737. Se debe aconsejar a los hombres con parejas embarazadas o en periodo de lactancia que utilicen métodos anticonceptivos de barrera (p. ej., preservativo más gel espermicida) para evitar la exposición a los fármacos del feto o del neonato.
10) Cirugía mayor de la cual el paciente aún no se haya recuperado.
11) Pacientes en alto riesgo médico debido a una enfermedad sistémica no maligna, incluida una infección activa no controlada.
12) Conocimiento de serología positiva para la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana.
13) Cardiopatía grave, como insuficiencia cardíaca congestiva concurrente, antecedentes de cardiopatía de clase III/IV (Asociación Cardíaca de Nueva York [New York Heart Association, NYHA], fracción de eyección del ventrículo izquierdo <45 % al inicio, antecedentes de isquemia cardíaca en los últimos 6 meses o antecedentes de arritmia cardíaca que requiera tratamiento.
14) Trasplante previo de médula ósea o haber recibido radioterapia extensiva < 25% de la médula ósea en las últimas 8 semanas.
15) Alergia al cacahuete (a menos que el promotor elimine esta restricción).
16) QTcF >450 ms en hombres adultos y >470 ms en mujeres adultas.
17) Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de SRA737 (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea o síndrome de malabsorción).
18) Imposibilidad de tragar cápsulas sin masticarlas ni aplastarlas.
19) Estar participando o tener intención de participar en otro ensayo clínico intervencionista durante la participación en este estudio de SRA737 en fase I/II. Sería aceptable la participación en un ensayo observacional o ensayo clínico intervencionista que no implique la administración de un PEI y que no suponga una carga inaceptable para el paciente en opinión del investigador y del promotor.
20) Cualquier otra afección que, en opinión del investigador, haría que el paciente no fuera un buen candidato para el ensayo clínico.

VARIABLES PRINCIPALES 1) Parámetros de seguridad (referenciados por el Instituto Nacional del Cáncer, National Cancer Institute ¿ Common Terminology Criteria for Adverse Events, [NCI-CTCAE] v4.03) incluyendo: incidencia, seriedad, gravedad, y causalidad de cada acontecimiento adverso (AA) para SRA737, cisplatino, y/o gemcitabina, momento de aparición del AA, duración del AA, y manejo del AA interrumpiendo, modificando o suspendiendo el tratamiento del estudio, y razón principal para la retirada del estudio si no es por progresión de la enfermedad (PE), laboratorio (por ej., química clínica, hematología, uroanálisis) y datos de las constantes vitales.

2) La dosis más alta a la cual ¿ 33% de los pacientes tienen una toxicidad limitante de dosis (DLT) en una cohorte de hasta 6 pacientes.

3) Una dosis segura que se tolere bien y un esquema que proporcione una alta exposición, basada en todos los datos de los parámetros de FC, farmacodinámica (FD) y seguridad de los ciclos de la terapia.

VARIABLES SECUNDARIAS 1) Perfil de concentración-tiempo del plasma de SRA737 basado en los parámetros farmacocinéticos incluyendo, pero no limitados a, AUCinf, AUCtau, Cmín, Cmáx, tiempo en el que se alcanza la Cmáx (Tmáx), t½.
2) Tasa de Respuesta Global medida por el Criterio de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos, Versión 1.1 (RECIST v1.1). Duración de respuesta (DDR). Tasa de control de la enfermedad (TCE). Tiempo de respuesta (TDR). Progresión Libre de Enfermedad (PLE). Tiempo de Progresión (TDP). Supervivencia Global (SG).

OBJETIVO PRINCIPAL 1) Establecer el perfil de seguridad de SRA737 administrado en combinación con gemcitabina ± cisplatino.
2) Determinar la dosis máxima tolerable (DMT) de SRA737 administrada en combinación con gemcitabina.
3) Definir una dosis recomendada para la fase II (DRF2) de SRA737 en combinación con gemcitabina.

OBJETIVO SECUNDARIO 1) Caracterizar el perfil farmacocinético (FC) de SRA737 administrado en combinación con gemcitabina ± cisplatino.
2) Evaluar la actividad clínica de SRA737 en combinación con gemcitabina. También se explorará la actividad de SRA737 en combinación con gemcitabina + cisplatino en la medida en que sea factible en función del número de pacientes incluidos.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1) Para pacientes elegibles, se recogerán y monitorizarán Acontecimientos Adversos Graves (AAGs) y
AAs iniciados desde que el paciente da su consentimiento en participar en el ensayo y continúa durante 30 días tras la última administración del PEI del ensayo o hasta que el paciente comience otra terapia anticancerígena. El seguimiento mensual de AAs y AAG se consideró relacionado con el medicamento.

2) Al final de la fase de dosis de escalado.

3) Al final del ensayo.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1) Farmacocinética (FC) de SRA737: las muestras de sangre serán recogidas no más de 11 veces en un periodo de 24 a 48 horas siguiendo la dosis de PC (del día -7 al día -4) y repitiéndolo en el Día 2 (estadio 1) o Día 9 (estadio 2). Se recogerá una muestra adicional de sangre en el Día 1 antes de la dosis de quimioterapia.
FC de Gemcitabina & Cisplatino: una muestra será tomada al final de la infusión de gemcitabina del Día 1 y hasta 6 más durante un periodo de 24 a 48 horas.
2) Al final del ensayo.

JUSTIFICACION A pesar del progreso en numerosas áreas de oncología clínica, las opciones de tratamiento para los pacientes con cáncer siguen estando limitadas y siguen representando un área de muchas necesidades médicas no satisfechas. En la ciencia en continua evolución del desarrollo de fármacos contra el cáncer, las combinaciones de fármacos basadas en nuestra mejor comprensión de la ciencia del funcionamiento de estos tratamientos representan una estrategia potencialmente importante para el tratamiento de una enfermedad de suma complejidad como es el cáncer. Además, la capacidad para seleccionar a los pacientes para el tratamiento en función de componentes genéticos subyacentes relevantes de la enfermedad proporciona un medio para mejorar el potencial de beneficio para los pacientes sin aumentar el riesgo general. En línea con esta metodología, este ensayo clínico se ha diseñado para evaluar SRA737 en combinación con bajas dosis de gemcitabina.

El objetivo es establecer el perfil de seguridad y la actividad clínica de SRA737 administrado en combinación con gemcitabina en pacientes con cánceres avanzados, incluidos carcinoma urotelial, cáncer de pulmón microcítico, sarcoma de tejidos blandos o cáncer de cuello uterino/anogenital.

El estudio constará de dos etapas:
Grupo de tratamiento de la etapa 1: SRA737 y gemcitabina cisplatino (no realizado en España)
Grupo de tratamiento de la etapa 2: SRA737 y gemcitabina (realizado en España)

La hipótesis es que dosis muy bajas de gemcitabina combinadas de forma segura con SRA737 podrían reducir los tumores (o provocar una respuesta).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 140.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 20/04/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 19/04/2018. FECHA DICTAMEN 15/03/2018. FECHA INICIO PREVISTA 01/05/2018. FECHA INICIO REAL 25/05/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 04/07/2019. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 18/02/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Sierra Oncology, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 46701 Commerce Center Drive 48170 Plymouth, MI. PERSONA DE CONTACTO Clinical Trial Information. TELÉFONO +1 604 558-6575. FAX . FINANCIADOR Sierra Oncology, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. DEPARTAMENTO Oncology. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 12/07/2018.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncology. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2018.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Medical Oncology. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 11/07/2018.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA . COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Medical Oncology. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 20/04/2018. FECHA ACTIVACIÓN 11/10/2018.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncology. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 14/06/2018.

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 13/07/2018. FECHA ACTIVACIÓN 18/10/2018.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: SRA737

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO SRA737 capsule. CÓDIGO SRA737. DETALLE Stage 1: 4 days in every 21 day cycle; maximum 6 cycles.
Stage 2: 6 days in every 28 day cycle; maximum 8 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS SRA737. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: GEMCITABINE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Gemcitabine. CÓDIGO Gemcitabine. DETALLE Stage 1: 2 days per 21 day cycle; maximum 6 cycles
Stage 2: 3 days per 28 day cycle; maximum 8 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS GEMCITABINE. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: SRA737

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO SRA737 capsules. CÓDIGO SRA737. DETALLE SRA737 will be administered orally on a daily schedule. Each cycle of treatment will last 28 days, and patients may continue initially for up to 12 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS SRA737. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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