Primer estudio en el ser humano de la administración repetida de REGN2810, un anticuerpo monoclonal, totalmente humano frente a la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), en monoterapia y en combinación con otros tratamientos antineoplásicos, en pacientes con tumores malignos avanzados.

Fecha: 2015-10. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-002132-41.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Ensayo de REGN2810 (Anti-PD-1) en Pacientes con tumores malignos avanzados.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Primer estudio en el ser humano de la administración repetida de REGN2810, un anticuerpo monoclonal, totalmente humano frente a la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), en monoterapia y en combinación con otros tratamientos antineoplásicos, en pacientes con tumores malignos avanzados.

INDICACIÓN PÚBLICA Crecimiento cancerígeno avanzado.

INDICACIÓN CIENTÍFICA tumores malignos avanzados.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de tumor maligno con progresión demostrada de un tumor sólido (no linfoma) sin una opción terapéutica habitual alternativa. (La excepciones son las cohortes de ampliación 16 [cáncer colorrectal con IMS] y 17 [CPNM],18 [GBM de diagnóstico reciente] y 21 y 22 [CPNM], que son para pacientes que no han recibido quimioterapia previa para la enfermedad recurrente/metastásica. En las cohortes de ampliación 1 y 2 se permiten pacientes que han recibido 1 o más líneas de tratamiento para la enfermedad recurrente o metastásica. En la cohorte de ampliación 13 se permiten pacientes con CHC que hayan rechazado el tratamiento de primera línea. En la cohorte de ampliación 11 se permiten pacientes con cáncer de próstata que no han recibido cabazitaxel).
2. Al menos una lesión mensurable según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1 para valoración de la respuesta(se excluyen las cohortes de GBM; los pacientes con GBM pueden tener enfermedad mensurable o no mensurable). En los pacientes(excepto los de GBM) asignados radioterapia se precisa al menos una lesión adicional que pueda irradiarse de forma segura sin afectar a la lesión o lesiones índice y para la que la radiación en las dosis paliativas limitadas previstas se consideraría médicamente apropiada. La lesión debe estar causando algunos signos o síntomas (p. ej., dolor relacionado con el tumor o disminución de la función de un órgano asociado con obstrucción) para los que esté indicada la radiación según la práctica clínica habitual del médico.(no se aplica a las cohortes de GBM).
Nota: No se excluye a los pacientes con CCE que no tengan enfermedad radiográficamente mensurable si tienen al menos 1 lesión mayor o igual que 10 mm en al menos una dimensión, documentada con una fotografía en color.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mayor 1.(definición de EF ECOG 1: limitación de la actividad física intensa pero capaz deambular y realizar tareas ligeras o de tipo sedentario, por ejemplo tareas domésticas ligeras, trabajo de oficina). Nota: Los pacientes con EF ECOG > 1 no son elegibles.
4. Edad mayor o igual a 18 años.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Pruebas actuales o recientes (en los 5 años previos) de enfermedad autoinmune importante que exigió tratamiento inmunosupresor sistémico, lo que puede indicar un riesgo de AAri. No son motivo de exclusión los siguientes: vitíligo, asma infantil resuelta, hipotiroidismo residual que precisó solamente sustitución hormonal, o psoriasis que no precisa tratamiento sistémico.
2. Tratamiento previo con un fármaco que bloquee la vía PD-L1, excepto en pacientes que vayan a incluirse en la cohorte de ampliación 5.
3. Tratamiento previo con otros inmunomoduladores en las 4 semanas a la primera dosis de Cemiplimab. Son ejemplo de fármacos inmunomoduladores los bloqueadores del CTLA-4, 4-1BB (CD137), OX-40, vacunas terapéuticas o tratamientos con citocinas.
4. Metástasis cerebrales no tratadas que puedan considerarse activas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar si están estables (es decir, sin signos de progresión en pruebas de imagen durante al menos 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, y con regreso de los síntomas neurológicos a la situación basal) y no hay signos de metástasis cerebrales nuevas o de aumento de las ya existentes, y el paciente no necesita corticosteroides sistémicos durante las 4 semanas previas a la primera dosis de Cemiplimab. (Los pacientes con GBM pueden incluirse en las cohortes 18 y 19, pero se excluyen los tumores primarios de la médula espinal y el tallo encefálico).
5. Dosis de corticosteroides inmunosupresores (>10 mg de prednisona diarios o su equivalente) en las 4 semanas previas a la primera dosis de Cemiplimab.Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas no podrán haber recibido corticosteroides sistémicos durante las 4 semanas previas a la primera dosis de Cemiplimab, según el criterio de exclusión 4.

VARIABLES PRINCIPALES Las variables principales del estudio son la incidencia de TLD y la incidencia y la intensidad de los acontecimientos adversos aparecidos con el tratamiento (AAAT) y las anomalías analíticas durante las 48 semanas de tratamiento.

VARIABLES SECUNDARIAS Las variables secundarias son:
- Concentración sérica y FC de Cemiplimab.
- Las actividades antitumorales valoradas mediante los criterios apropiados para la indicación (APÉNDICE 3):
- Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST).
- Deben utilizarse además otros criterios de valoración en tumores concretos en los que los RECIST no sean el patrón.
- Criterios de respuesta relacionados con la inmunidad (CRRI); aplicados a las determinaciones de los RECIST.
En todos los casos, RECIST (u otros criterios para tumores específicos) serán la herramienta esencial para determinar la PE, la EE, la RC o la RP. Se recogerán también los datos habituales de losCRri con fines informativos y de toma de decisiones clínicas.
- Anticuerpos anti-Cemiplimab.
- Actividad antitumoral medida por la SSP y la supervivencia global.

OBJETIVO PRINCIPAL Los objetivos coprincipales del estudio son:
- En las cohortes de aumento de la dosis y ampliación: caracterizar la seguridad, la tolerabilidad y la TLD de Cemiplimab, administrado IV en monoterapia o en combinación con radiación dirigida (con la intención de que actúe como tratamiento inmunoestimulante, más que principalmente para ablación del tumor), ciclofosfamida en dosis bajas (un tratamiento que se ha demostrado que inhibe las respuestas de linfocitos T reguladores) administrada IV o ambas con o sin GM-CSF, o en combinación con carboplatino más docetaxel en dosis bajas, o en combinación con docetaxel en dosis bajas, o en combinación con carboplatino en dosis completa más paclitaxel o con carboplatino más pemetrexed en pacientes con tumores malignos avanzados.- En cohortes de ampliación seleccionadas (cohortes de expansión 2 a 4) : evaluar la eficacia de Cemiplimab, en monoterapia o combinado, midiendo la tasa de respuesta global.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios del estudio son:
-Determinar una dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) de Cemiplimab en monoterapia y en combinación con otros tratamientos del cáncer (radiación dirigida, ciclofosfamida en dosis bajas o ambos, radiación dirigida más ciclofosfamida en dosis bajas con o sin GM-CSF, carboplatino más docetaxel en dosis bajas, o en combinación con docetaxel en dosis bajas, o en combinación con carboplatino en dosis completa más paclitaxel o con carboplatino más pemetrexed.).
-Describir la actividad antitumoral preliminar de Cemiplimab solo y con cada tratamiento con el que se combine.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Durante las 48 semanas de tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Se valorará la concentración sérica de Cemiplimab en diversos momentos de los periodos de tratamiento y seguimiento del estudio, y se analizará la FC.
Los anticuerpos anti-Cemiplimab se valorarán en muestras de suero predosis y en diversos puntos temporales durante las partes de aumento de la dosis y ampliación para la seguridad del estudio.

JUSTIFICACION Uno de los objetivos principales del estudio es la búsqueda de la toxicidad limitante de dosis. Se realiza este ensayo para encontrar un nivel de dosis seguro de REGN28010 en monoterapia y en combinación con uno o más de los tratamientos siguientes: radioterapia, ciclofosfamida o GM CSF. Otros objetivos de este ensayo son determinar las concentraciones de REGN2810 en su sangre y recabar pruebas de la actividad anticáncer de REGN2810 cuando se administra en monoterapia o en combinación con otros tratamientos.
REGN2810 es un fármaco denominado anticuerpo monoclonal. Los anticuerpos son proteínas que se encuentran de forma natural en la circulación sanguínea y que ayudan a combatir las infecciones. Un anticuerpo monoclonal es un tipo especial de anticuerpo que se fabrica en forma de medicamento para que detecte determinadas proteínas del organismo que pueden estar implicadas en el cáncer.
REGN2810 es un anticuerpo anti-PD-1 (un tipo de proteína) que funciona bloqueando la capacidad de los tumores para eludir el sistema inmunitario del organismo. Se espera que el bloqueo del receptor ayude al sistema inmunitario a atacar las células cancerosas.
Este ensayo se realiza para analizar la seguridad de REGN2810 y para comprobar si el bloqueo del PD 1 con REGN2810 ayuda al sistema inmunitario a atacar el tumor. También se realiza el ensayo para comprobar si el uso combinado de REGN2810 con varias asociaciones de radioterapia, ciclofosfamida o GM CSF es lo bastante seguro y si puede ayudar a mejorar la reducción del tumor.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 402.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 02/10/2015. FECHA DICTAMEN 04/02/2016. FECHA FIN ESPAÑA 24/06/2019. FECHA FIN GLOBAL 18/11/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Regeneron Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 777 Old Saw Mill River Road NY 10591 Tarrytown. PERSONA DE CONTACTO PPD Global - Pip Majerski. TELÉFONO +34 900 834223. FAX . FINANCIADOR Regeneron Pharmaceutical, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE

CENTRO 3: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: SARGRAMOSTIM

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN LEUKINE®. NOMBRE CIENTÍFICO Sargramostim. DETALLE 7 days, for four 7-day cycles (days 1 through 7, 15 through 21, 29 through 35, and 43 through 49 of the first 56-day cycle). PRINCIPIOS ACTIVOS SARGRAMOSTIM. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC L03AA09 - SARGRAMOSTIM.

MEDICAMENTO 2: N/A

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO REGN2810. DETALLE Every 14 days for 48 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS N/A. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: CYCLOPHOSPHAMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Cyclophosphamide. NOMBRE CIENTÍFICO Cyclophosphamide. DETALLE 1 day before each of the first 4 REGN2810 infusions (i.e., approximately once every 14 days). PRINCIPIOS ACTIVOS CYCLOPHOSPHAMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC L01AA01 - CICLOFOSFAMIDA.

Fuente de datos: REEC.