Ensayo de fase III de pembrolizumab (MK 3475), pembrolizumab + FP/XP frente a placebo + FP/XP, con detección de biomarcadores, en el adenocarcinoma gástrico o de la UGE avanzado.

Fecha: 2015-09. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-000972-88.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo de fase III de pembrolizumab (MK 3475), pembrolizumab + FP/XP frente a placebo + FP/XP, con detección de biomarcadores, en el adenocarcinoma gástrico o de la UGE avanzado.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico de fase III, aleatorizado, controlado con tratamiento activo, con enmascaramiento parcial y con detección de biomarcadores, de pembrolizumab en monoterapia y en combinación con cisplatino + 5-fluorouracilo frente a placebo + cisplatino + 5-fluorouracilo como tratamiento de primera línea en sujetos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) avanzado.

INDICACIÓN PÚBLICA Cancer Gastrico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Gástrico o la unión gastroesofágica Adenocarcinoma.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Estar dispuestos a otorgar su consentimiento o asentimiento informado por escrito para el ensayo y ser capaces de hacerlo. También podrán otorgar su consentimiento o asentimiento para la futura investigación biomédica. No obstante, podrán participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en la futura investigación biomédica.
2. Tener 18 o más años de edad el día de la firma del consentimiento informado (o una edad aceptable conforme a las normas locales, lo que sea mayor).
3. Presentar un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
4.Tener un diagnóstico confirmado mediante histología o citología de adenocarcinoma gástrico o de la UGE localmente avanzado o metastásico.
5. Ser HER2/neu negativo y PD L1 positivo.
6. Presentar enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1, según lo determinado por el investigador. Las lesiones tumorales ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables siempre que se haya demostrado progresión en dichas lesiones.
7.Haber proporcionado una muestra de tejido tumoral considerada suficiente para el análisis de biomarcadores de PD L1.
a.Hay que notificar la elegibilidad antes de la aleatorización.
b.Podrían necesitarse nuevas muestras en caso de que no se dispusiera de tejido suficiente.
8. Las mujeres con capacidad de procrear deberán estar dispuestas a utilizar dos métodos anticonceptivos, estar esterilizadas quirúrgicamente o abstenerse de mantener relaciones heterosexuales durante todo el estudio y durante 180 días después de recibir la última dosis de medicación del estudio (véase la sección 5.7.2). Se entiende por mujeres en edad fértil aquellas que no están esterilizadas quirúrgicamente o no llevan más de un año sin menstruación.
a. La abstinencia será aceptable si es el método anticonceptivo establecido y preferido de la paciente.
9. Los varones deberán aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado desde la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 180 días después de la última.
10. Presentar una función orgánica adecuada, tal como se define en laTabla 2. Todas las pruebas analíticas de selección deberán efectuarse en los 10 días previos al comienzo del tratamiento.
11. Las mujeres en edad fértil deberán tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa en las 72 horas previas a la administración de la primera dosis de medicación del estudio. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Presentar un cáncer gástrico epidermoide o indiferenciado.
2. Haber recibido anteriormente tratamiento para cáncer gástrico o de la UGE localmente avanzado o metastásico. Los pacientes podrán haber recibido antes tratamiento neoadyuvante o adyuvante siempre que finalice al menos 6 meses antes de la aleatorización.
3.Haberse sometido a un procedimiento de cirugía mayor o una biopsia abierta o haber sufrido un traumatismo importante en los 28 días previos a la aleatorización, o previsión de la necesidad de cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.
4. Haber recibido radioterapia en los 14 días previos a la aleatorización. Los pacientes que hayan recibido radioterapia > 14 días antes de la aleatorización deberán haberse recuperado totalmente de los AA/toxicidades relacionados con la radioterapia.
5. Presentar otro tumor maligno conocido que esté en progresión o necesite tratamiento activo. Son excepciones el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma espinocelular de la piel que haya recibido un tratamiento potencialmente curativo o el cáncer de cuello uterino in situ.
6. Presentar metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC) o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas con anterioridad podrán participar siempre que se encuentren estables (sin signos de progresión en los estudios de imagen durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo y con retorno de todos los síntomas neurológicos a la situación basal), no presenten indicios de metástasis cerebrales nuevas o que estén aumentando de tamaño y no utilicen esteroides durante al menos 7 días antes de recibir el tratamiento del ensayo. Esta excepción no se aplica a la meningitis carcinomatosa, que está excluida con independencia de la estabilidad clínica.
7.Padecer una enfermedad autoinmunitaria que haya necesitado tratamiento sistémico en los dos años precedentes (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores). El tratamiento de reposición (p. ej., tiroxina, insulina o corticosteroides en dosis fisiológicas para una insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
8.Tener un diagnóstico de inmunodeficiencia o haber recibido corticoterapia sistémica o algún tipo de tratamiento inmunodepresor en los 7 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del ensayo. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides podrá autorizarse previa consulta con el promotor.
9.Presentar antecedentes o signos de neumopatía intersticial o de neumonitis no infecciosa activa.
10. Presentar una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
11.Tener antecedentes o indicios actuales de cualquier enfermedad o situación (p. ej., carencia conocida de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa [DPD]), tratamiento o anomalía analítica que pueda confundir los resultados del ensayo, dificultar la participación del paciente durante todo el estudio o motivar que la participación en el ensayo no sea lo mejor para el paciente, en opinión del investigador responsable del tratamiento.
12.Presentar un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que podría dificultar el cumplimiento de los requisitos del ensayo.
13.Estar embarazada o en período de lactancia o tener intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del ensayo, desde la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
14.Haber recibido tratamiento con un fármaco anti PD 1, anti PD L1 o anti PD L2
15.Tener antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1 o 2).
16.Tener hepatitis B activa demostrada (por ejemplo, reactividad del HBsAg) o hepatitis C demostrada (por ejemplo, detección [cualitativa] de ARN del VHC).
17.Estar participando o haber participado en un estudio de un fármaco o producto sanitario en investigación y estar recibiendo o haber recibido el tratamiento o producto sanitario en investigación en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
18. Haber recibido una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos al comienzo previsto del tratamiento del ensayo.
Nota: Las vacunas contra la gripe estacional inyectables contienen, por lo general, virus inactivados y se permite su uso; en cambio, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, Flu Mist®) son vacunas de virus vivos atenuados y no se permite su uso.
19.Formar parte, o tener un familiar directo (por ejemplo, cónyuge, padre/madre o tutor legal, hermano o hijo) que forme parte del personal del centro del estudio o del promotor implicado directamente en este ensayo, salvo dictamen prospectivo del CEIC (presidente o persona designada) que autorice la excepción a este criterio para un paciente concreto.

VARIABLES PRINCIPALES El ensayo clinico (MK3475-062) utilizará un criterio de valoración doble de la SG y la SSP. La SSP es un criterio de valoración científico aceptable para un estudio de fase III aleatorizado que pretenda demostrar la superioridad de un nuevo tratamiento antineoplásico. Se aplicarán los criterios RECIST 1.1 para determinar las fechas de progresión, por tratarse de una metodología aceptada por las autoridades sanitarias. Dado que la asignación del tratamiento será desenmascarada para pembrolizumab en monoterapia, las imágenes serán interpretadas de forma centralizada por radiólogos que desconocerán el tratamiento asignado con el fin de reducir al mínimo el sesgo en la respuesta.
Las respuestas RECIST 1.1 evaluadas por el proveedor central se emplearán como criterio de valoración principal de la eficacia en la SSP. El centro local utilizará los criterios RECIST 1.1 convencionales para las decisiones sobre el tratamiento hasta la verificación de la PE por el laboratorio de imagen central. Tras la verificación de la PE por el proveedor central, las decisiones sobre el tratamiento se tomarán adaptando los criterios RECIST 1.1, tal como se describe en la sección 7.1.2.6.2.1, RECIST relacionados con la inmunidad (irRECIST).

VARIABLES SECUNDARIAS El objetivo de seguridad de este estudio es caracterizar la seguridad y tolerabilidad de pembrolizumab en monoterapia y en combinación en pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la UGE. El análisis de la seguridad se basará en los pacientes que experimenten reacciones adversas, definidas conforme a los CTCAE. La seguridad se evaluará cuantificando las reacciones adversas y sus grados que experimenten los pacientes que reciban tratamientos del estudio, lo que incluirá los acontecimientos adversos graves (AAG) y los acontecimientos de interés clínico (AIC).
La seguridad se valorará mediante los acontecimientos adversos notificados empleando los CTCAE, versión 4.0. Se consignará la atribución de relación causal con el fármaco, el momento de aparición, la duración del acontecimiento, su resolución y los medicamentos concomitantes administrados. Los AA analizados serán, entre otros, todos los AA, AAG, AA mortales y variaciones de los parámetros analíticos. Además, se recopilarán los acontecimientos adversos inmunitarios (AAi) específicos, que se considerarán acontecimientos de interés clínico (AIC) inmunitarios.

OBJETIVO PRINCIPAL En pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la UGE avanzado tratado con pembrolizumab en monoterapia o una combinación de pembrolizumab con quimioterapia en comparación con quimioterapia sola, como tratamiento de primera línea en pacientes con expresión de PD L1.
Objetivo 1: Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los criterios RECIST 1.1 según una revisión centralizada a cargo de radiólogos sometidos a enmascaramiento.
Objetivo 2: Comparar la supervivencia global (SG).

OBJETIVO SECUNDARIO (1) Objetivo: Determinar la SSP según los criterios RECIST 1.1 mediante una revisión local por los investigadores y la SSP según los criterios irRECIST mediante una revisión centralizada por radiólogos sometidos a enmascaramiento.
(2)Objetivo: Determinar la tasa de respuestas globales (TRG) y la duración de la respuesta (DR), según los criterios RECIST 1.1 mediante una revisión centralizada por radiólogos y una revisión local por los investigadores.
(3) Objetivo: Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La respuesta será evaluada durante todo el estudio. La primera evaluación de la respuesta que el protocolo define está programada para la semana 6, con evaluaciones adicionales siguientes a intervalos de 6 semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN La seguridad se evaluara en todas las visitas de estudio realizadas ya sea en persona o por teléfono.

JUSTIFICACION El cáncer gástrico (adenocarcinoma) es el quinto tumor maligno más frecuente en el mundo. En el año 2012, se diagnosticaron cerca de un millón de casos nuevos. Más del 95% de los cánceres gástricos son adenocarcinomas. En los países occidentales, la incidencia del cáncer de estómago está disminuyendo pero está aumentando el cáncer de la unión gastroesofágica (UGE) y de la parte proximal del estómago. El tratamiento sigue siendo una importante necesidad médica insatisfecha. En este estudio de investigación se evaluará un fármaco, pembrolizumab (también conocido como MK-3475) que se ha aprobado para ciertos tipos de melanoma, pero que no se ha aprobado para el cáncer gástrico avanzado. La finalidad de este estudio será evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la actividad antitumoral del fármaco del estudio en investigación en pembrolizumab (MK-3475) como monoterapia o pembrolizumab (MK-3475) en combinación con quimioterapia ([cisplatino + 5-fluorouracilo (5-FU)] o [cisplatino + capecitabina]) frente a Placebo (Administración intravenosa con el mismo aspecto que el Pembrolizumab, pero que no contiene sustancia farmacológicamente activa) en combinación con quimioterapia ([cisplatino + 5-fluorouracilo (5-FU)] o [cisplatino + capecitabina]) en sujetos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) avanzado. La principal hipótesis del estudio es que el pembrolizumab prolonga la supervivencia sin progresión y la supervivencia global en este tipo de pacientes.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 750.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 16/09/2015. FECHA DICTAMEN 18/11/2015. FECHA INICIO PREVISTA 07/08/2015. FECHA INICIO REAL 19/11/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/06/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 25/05/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co.,. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive, P.O. Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, NJ. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co.,. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Unitat d'Investigació i Teràpia Mol.lecular (UITM),.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO SANTANDER. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 5: HOSPITAL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO CÓRDOBA. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 7: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 8: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 9: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO Oviedo. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: capecitabina , capecitabina , capecitabina

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Capecitabina. DETALLE D1-14 of each 3 week cycle. PRINCIPIOS ACTIVOS capecitabina , capecitabina , capecitabina. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: cisplatin

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Cisplatin Teva® 1mg/ml. NOMBRE CIENTÍFICO Cisplatin. DETALLE 35 cycles (~ 2 years). PRINCIPIOS ACTIVOS cisplatin. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475; SCH900475. DETALLE 52 cycles or 36 Months. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: fluorouracil

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Fluorouracil-GRY® 50 mg/mL solution for injection. NOMBRE CIENTÍFICO Fluorouracil (5- Fluorouracil or 5-FU). DETALLE 35 cycles (~2 years). PRINCIPIOS ACTIVOS fluorouracil. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.