Ensayo de fase III, aleatorizado y doble ciego para comparar trastuzumab más quimioterapia y pembrolizumab con trastuzumab más quimioterapia y placebo como tratamiento de primera línea en participantes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica avanzado con HER2 positivo (KEYNOTE 811).

Fecha: 2018-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-000224-34.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Ensayo de fase III, aleatorizado y doble ciego para comparar trastuzumab más quimioterapia y pembrolizumab con trastuzumab más quimioterapia y placebo como tratamiento de primera línea en participantes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica avanzado con HER2 positivo (KEYNOTE 811).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de fase III, aleatorizado y doble ciego para comparar trastuzumab más quimioterapia y pembrolizumab con trastuzumab más quimioterapia y placebo como tratamiento de primera línea en participantes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica avanzado con HER2 positivo (KEYNOTE 811).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de estómago y esófago inferior.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica avanzado con HER2 positivo.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Participantes de ambos sexos, con una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado, con diagnóstico confirmado mediante histología o citología de adenocarcinoma gástrico o de la UGE localmente avanzado irresecable o metastásico con HER2 positivo no tratado previamente.
2. Presencia de HER2 positivo, definido como IHQ 3+ o IHQ 2+ en combinación con positividad de ISH (o FISH), según una evaluación centralizada del tumor primario o metastásico. La positividad de ISH se define como un cociente ¿ 2,0 entre el número de copias del gen de HER2 y el número de señales correspondientes a CEP17.
3. Presencia de enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1, según lo determinado por el investigador del centro. Las lesiones tumorales ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables siempre que se haya demostrado progresión en dichas lesiones.
Nota: Durante todo el estudio deberán utilizarse exactamente los mismos parámetros de adquisición y procesamiento de imágenes.
4. Los varones deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado, según se describe en el apéndice 3, durante todo el estudio y hasta 180 días después de la última dosis de todos los tratamientos del estudio.
5. Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada (véase el apéndice 3), no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes:
a) No es una mujer en edad fértil (MEF), según se define en el apéndice 3.
O BIEN
b) Es una mujer en edad fértil que se compromete a seguir las normas relativas a métodos anticonceptivos indicadas en el apéndice 3 durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
7. Estado funcional de 0 o 1 según la escala del ECOG en los tres días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
8. Esperanza de vida mayor de seis meses.
9. El investigador u otra persona cualificada realizará un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones y un ecocardiograma o una ventriculografía isotópica en equilibrio (MUGA) para evaluar la función cardíaca antes de la inclusión en el estudio. Una función cardíaca adecuada se determinará como:
a) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ¿ 55 % mediante MUGA o ecocardiograma y
b) Intervalo QT calculado según el método de Fridericia (QTcF) ¿ 480 ms (media de 3 determinaciones corregidas por la frecuencia cardíaca según la fórmula de Fridericia).
10. Donación de una muestra de tejido tumoral que se considere suficiente para el análisis del biomarcador PD-L1. La determinación del resultado de PD-L1 será positiva o negativa.
11. Presencia de una función orgánica adecuada, tal como se define en la tabla siguiente (Tabla 2). Las muestras se obtendrán en los 10 días previos al comienzo del tratamiento del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Recepción de tratamiento previo para el cáncer gástrico o de la UGE localmente avanzado irresecable o metastásico. Los participantes podrán haber recibido tratamiento neoadyuvante o adyuvante previo siempre que haya finalizado al menos seis meses antes de la aleatorización sin progresión.
2. Práctica de una intervención de cirugía mayor o biopsia abierta o traumatismo importante en los 28 días previos a la aleatorización o previsión de la necesidad de una intervención de cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.
Nota: Si el participante se ha sometido a una intervención de cirugía mayor, deberá haberse recuperado debidamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de empezar el tratamiento del estudio.
3. Recepción de quimioterapia en los 14 días previos a la aleatorización. Los participantes deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radiación, no precisar corticoides y no haber sufrido una neumonitis por radiación. Se permite un reposo farmacológico de una semana en caso de radioterapia paliativa (¿ 2 semanas de radioterapia) por enfermedad que no afecta al sistema nervioso central (SNC).
4. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento activo en los últimos 5 años. Son excepciones el carcinoma basocelular de piel, el carcinoma espinocelular de piel que ha recibido un tratamiento potencialmente curativo y el cáncer in situ de cuello uterino.
5. Presencia de metástasis activas en el SNC y/o de meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas anteriormente podrán participar siempre que se encuentren radiológicamente estables, es decir, sin signos de progresión durante al menos cuatro semanas en estudios de imagen repetidos (hay que señalar que durante la selección para el estudio deberán realizarse nuevos estudios de imagen), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y se permitirá su uso.
7. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
9. Antecedentes conocidos de tuberculosis activa (TB; Mycobacterium tuberculosis).
10. Presencia de una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
11. Presencia de diarrea mal controlada (p. ej., deposiciones acuosas, deposiciones incontrolables con fármacos, grado ¿ 2 y número de defecaciones, ¿ 5/día).
12. Acumulación de líquido pleural, ascítico o pericárdico con necesidad de drenaje en las dos semanas previas a la inclusión.
13. Antecedentes o indicios presentes de cualquier enfermedad o situación (p. ej., carencia conocida de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa, hipoacusia, etc.), tratamiento o anomalía analítica que pueda confundir los resultados del ensayo, dificultar la participación del sujeto durante todo el estudio o motivar que la participación en el ensayo no sea lo mejor para el sujeto, en opinión del investigador responsable del tratamiento.
14. Presencia de neuropatía periférica de grado > 1.
15. Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda dificultar el cumplimiento de los requisitos del ensayo.
16. Mujer en edad fértil que dé positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 72 horas previas a la aleatorización o asignación del tratamiento (véase el apéndice 3). Si el resultado de la prueba en orina es positivo o no puede confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
Nota: En caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de embarazo de selección y la primera dosis del tratamiento del estudio, deberá hacerse otra prueba de embarazo (en orina o suero) y ser negativa para que la participante empiece a recibir el tratamiento del estudio.
17. Embarazo, período de lactancia o intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del ensayo, desde la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.

Leer en el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES Supervivencia sin progresión: definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad , o la muerte por cualquier causa, lo que antes ocurra.

VARIABLES SECUNDARIAS Respuesta objetiva: Respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP). Duración de Respuesta: Para los participantes que demuestran Respuesta completa, respuesta parcial o duración de respuesta, se define como el tiempo desde la primera evidencia documentada de respuesta completa o respuesta parcial hasta la progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
- Eventos adversos
- Suspensión del tratamiento del estudio debido a experiencias adversas.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) entre los grupos de tratamiento.
Comparar la supervivencia global (SG) entre los grupos de tratamiento.

OBJETIVO SECUNDARIO Comparar la tasa de respuestas objetivas (TRO) entre los grupos de tratamiento.
Calcular la duración de la respuesta (DR), conforme a los criterios RECIST 1.1, según una RCIE en cada grupo de tratamiento.
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de pembrolizumab en combinación con trastuzumab más quimioterapia mediante la proporción de acontecimientos adversos (AA).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Variable principal: Progresión sin supervivencia y supevivencia global.
-IA2:
Se realizará después de que haya ocurrido ~ 542 eventos de progresión sin supervivencia y ~ 9 meses después de que el último participante haya sido asignado al azar. Propósito principal: análisis de eficacia para la progresión sin supervivencia y supervivencia global.
-IA3:
Momento: se realizará al menos 18 meses después de que el último participante haya sido asignado al azar y se hayan observado al menos 606 eventos de progresión sin supervivencia. Este es el análisis final de progresión sin supervivencia.
Propósito principal: análisis de eficacia para la progresión sin supervivencia y supervivencia global.

Read in the protocol.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Eficacia secundaria Respuesta objetiva.
- IA1:
Momento: se realizará cuando se haya seguido a~ 260 participantes durante ~ 8,5 meses.
Propósito primario: análisis de eficacia e unitilidad para la tasa de respuesta objetiva.

JUSTIFICACION En el ensayo clínico se compara la combinación de trastuzumab con pembrolizumab y quimioterapia con la de trastuzumab con placebo y quimioterapia para evaluar la seguridad del fármaco del estudio, determinar si el fármaco es eficaz y estudiar cómo es procesado por su organismo.

Antes de que empiece con el tratamiento del estudio y durante el estudio le harán evaluaciones radiológicas del cáncer mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM).
El tratamiento del ensayo consta de 35 ciclos (cada 3 semanas) y la duración prevista del ensayo es de 2 años. Si deja de tomar el fármaco del estudio al cabo de unos 35 ciclos de tratamiento o porque ha tenido una respuesta completa, podrá recibir el mismo tratamiento durante un año más aproximadamente.

En el ensayo podrán participar pacientes de ambos sexos, mayores de edad y que padezcan cáncer de estómago y esófago inferior.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES No. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 732.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 24/07/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 24/07/2018. FECHA DICTAMEN 19/07/2018. FECHA INICIO PREVISTA 28/09/2018. FECHA INICIO REAL 05/10/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 03/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive P.O. Box 100 Whitehouse Station 08889-0100 New Jersey. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp &Dohme de España SA - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 321 06 00. FAX +34 321 05 90. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 24/07/2018. FECHA ACTIVACIÓN 19/11/2018.

CENTRO 2: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 24/07/2018. FECHA ACTIVACIÓN 22/01/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID

NOMBRE CENTRO HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID. LOCALIDAD CENTRO Pozuelo de Alarcón. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 24/07/2018. FECHA ACTIVACIÓN 16/10/2018. FECHA CIERRE 16/10/2018.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO Santander. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 24/07/2018. FECHA ACTIVACIÓN 16/10/2018. FECHA CIERRE 16/10/2018.

CENTRO 5: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ELCHE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ELCHE. LOCALIDAD CENTRO Elche/Elx. PROVINCIA ALICANTE. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 24/07/2018. FECHA ACTIVACIÓN 16/10/2018.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO Oviedo. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 24/07/2018. FECHA ACTIVACIÓN 03/10/2018.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 24/07/2018. FECHA ACTIVACIÓN 16/10/2018. FECHA CIERRE 16/10/2018.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO PEMBROLIZUMAB. CÓDIGO MK-3475. DETALLE Until disease progression, when clinically appropriate, unacceptable AEs, intercurrent illness, investigator¿s decision to withdraw, noncompliance with trial treatment or procedure requirements, or until received 35 administrations of IMPs/Placebo. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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