Ensayo clínico de fase III, aleatorizado y controlado de pembrolizumab con o sin poliquimioterapia a base de platino en comparación con quimioterapia en sujetos con carcinoma urotelial avanzado o metastásico.

Fecha: 2016-11. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-005731-41.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo de fase III, aleatorizado y controlado de pembrolizumab con o sin quimioterapia en comparación con quimioterapia en el carcinoma urotelial avanzado.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico de fase III, aleatorizado y controlado de pembrolizumab con o sin poliquimioterapia a base de platino en comparación con quimioterapia en sujetos con carcinoma urotelial avanzado o metastásico.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de vejiga.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcicoma avanzado o metastásico urotelial.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de carcinoma urotelial de pelvis renal, uréter, vejiga o uretra avanzado/irresecable (inoperable) o metastásico. Se permite una histología de células de transición o mixta transicional/atransicional, pero el carcinoma de células de transición debe ser la histología predominante.
2. Tener enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1 según la evaluación radiológica/del investigador del centro local. Las lesiones diana ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables siempre que se haya constatado progresión en dichas lesiones.
3. El sujeto accede voluntariamente a participar dando su consentimiento o asentimiento informado por escrito para el ensayo. También podrán otorgar su consentimiento para investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrán participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
4. Tener una edad mínima de 18 años el día de firma del consentimiento informado.
5. No haber recibido quimioterapia sistémica previa para el carcinoma urotelial avanzado o metastásico, con las siguientes excepciones:
a. Se permite el uso de quimioterapia basada en el platino neoadyuvante cuando haya habido recidiva > 12 meses después del final del tratamiento.
b. Se permite el uso de quimioterapia basada en el platino adyuvante, tras una cistectomía radical, cuando haya habido recidiva >12 meses después del final del tratamiento.
6. Haber facilitado tejido para efectuar un análisis de biomarcadores a partir de una muestra de tejido de archivo o una biopsia reciente, con aguja gruesa o por escisión, de una lesión tumoral no irradiada previamente. Es preferible una biopsia reciente, pero no es obligatoria si se dispone de tejido de archivo adecuado para el análisis. Enviar una muestra evaluable para su análisis. Si se van a proporcionar cortes sin teñir, se deberán enviar preparaciones recién cortadas al laboratorio de análisis en un plazo de 14 días desde la fecha del corte. En la sección 7.1.2.10 del protocolo se facilita más información. La idoneidad de la muestra de biopsia reciente o de archivo se confirmará en el laboratorio central durante el período de selección previo a la inclusión.
7. Tener un estado funcional conforme a los criterios del ECOG de 0, 1 o 2.
8. Presentar una función orgánica adecuada, tal como se define en el protocolo.
9. Las mujeres en edad fértil deberán tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o suero realizada en las 72 horas previas a la administración de la primera dosis de la medicación del ensayo. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
10. Las mujeres y los hombres en edad fértil deberán estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado, durante el ensayo y hasta 120 días después de la última dosis de pembrolizumab o 180 días después de la quimioterapia.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Padece una enfermedad susceptible de tratamiento local administrado con intención curativa.
2. Participa actualmente y recibe tratamiento en un estudio.
3. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo tratamiento con esteroides sistémicos u otra forma de tratamiento inmunosupresor en los 7 días previos a la aleatorización.
4. Presenta una enfermedad autoinmunitaria activa que ha necesitado tratamiento sistémico en los dos años previos.
5. Ha recibido un anticuerpo monoclonal (mAc) antineoplásico para tratamiento antineoplásico directo en las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del ensayo (6 semanas para las nitrosoureas o para la mitomicina C) o no se hayan recuperado (es decir, a un grado ¿ 1 o al nivel basal) de los acontecimientos adversos provocados por los AcM administrados más de 4 semanas antes.
6. No se ha recuperado de acontecimientos adversos provocados por un fármaco previamente administrado.
7. Tiene otro tumor maligno conocido que está progresando o exige tratamiento activo.
Gleason ¿ 6; antígeno prostático específico (PSA) no detectable.
8. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó esteroides o una neumonitis activa.
9. Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis (TB) activa (Bacillus tuberculosis).
10. Presencia de una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
11. Tiene antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave a la gemcitabina, el carboplatino o el cisplatino o sus análogos.
12. Antecedentes o signos presentes de cualquier trastorno, tratamiento o anomalía analítica que pueda alterar los resultados del ensayo, afectar a la participación del sujeto.
13. Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias.
14. Está embarazada o en período de lactancia o espera concebir o engendrar un hijo .
15. Ha recibido tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
16. Tiene antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
17. Presencia de hepatitis B / C activa.
18. Ha recibido una vacuna con virus vivos en los 30 días anteriores al comienzo previsto del tratamiento del ensayo.
19. Presenta metástasis activas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa.
20. Presenta ascitis sintomática o derrame pleural.
21. Ha recibido un trasplante alogénico de células madre o un trasplante de médula ósea previamente.

VARIABLES PRINCIPALES Supervivencia libre de progresión (SLP) valoradas por un comité de revisión centralizada independiente con enmascaramiento (CRCIE) mediante los criterios RECIST 1.1
Supervivencia libre de progresión (SLP) se define como como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera progresión de la enfermedad valoradas por un comité de revisión centralizada independiente con enmascaramiento (CRCIE) mediante los criterios RECIST 1.1 o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. Ver Sección del protocolo 8.6 ¿ Métodos Estadísticos para las reglas de censura.
Supervivencia global (SG)
La supervivencia global se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. Los pacientes sin fecha de muerte documentada en el momento del análisis final se censurarán con la fecha del ultimo seguimiento.

VARIABLES SECUNDARIAS La tasa de respuesta objetiva (TRO) valorados por un CRCIE mediante los criterios RECIST 1.1
La tasa de respuesta objetiva (TRO) se define como la proporción de sujetos en la población de análisis que tienen una respuesta parcial o completa. Las respuestas se basan en la revisión de comité de revisión centralizada independiente con enmascaramiento (CRCIE) mediante los criterios RECIST 1.1.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la SLP mediante los criterios RECIST 1.1 valorados por un CRCIE y la SG en sujetos positivos para PD-L1 y en todos los sujetos entre las siguientes comparaciones de tratamientos:
(a) Pembrolizumab + quimioterapia frente a quimioterapia
(b) Pembrolizumab frente a quimioterapia.

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad en todos los sujetos (sujetos positivos y negativos para PD-L1) en los siguientes grupos de tratamiento:
(a) Pembrolizumab
(b) Pembrolizumab + quimioterapia
(c) Quimioterapia
2. Comparar la TRO mediante los criterios RECIST 1.1 valorados por un CRCIE entre las siguientes comparaciones de tratamientos:
(a) Pembrolizumab frente a quimioterapia
(b) Pembrolizumab + quimioterapia frente a quimioterapia
3.Evaluar la tasa de control de la enfermedad (tasa combinada de respuesta completa, respuesta parcial y enfermedad estable) en todos los sujetos (sujetos positivos y negativos para PD-L1) mediante los criterios RECIST 1.1 valorados por un CRCIE en los siguientes grupos de tratamiento:
(a) Pembrolizumab
(b) Pembrolizumab + quimioterapia
(c) Quimioterapia
Leer el resto en el protocolo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Esta evaluación ocurrirá cuándo:
1. todos los sujetos estén incluidos
2. la fracción de información de eventos de Supervivencia global (SG) observada en pacientes PD-L1 positivos es de al menos 0.5 (148 eventos)
3. la fracción de información de eventos de Supervivencia global (SG) observada en todos los pacientes es de al menos 0.5 (229 eventos)
4. la fracción de información de eventos de Supervivencia libre de progresión (SLP) observada en pacientes PD-L1 positivos es de al menos 0.5 (207 eventos).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. Análisis Final- después de la última visita del último paciente
2. Además, si la decisión es ir a registro en el análisis interino después de la revisión del DMC, necesitamos proporcionar también los resultados de los criterios de valoración secundarios de eficacia.

JUSTIFICACION El término carcinoma urotelial (de células de transición) describe un conjunto de tumores que surgen en el endotelio urotelial que reviste la vejiga, la pelvis renal, los uréteres y la uretra. La incidencia mundial del cáncer de vejiga supera los 300.000 casos al año, lo que lo sitúa como el séptimo cáncer más frecuente en todo el mundo.
Los pacientes con carcinoma urotelial avanzado o metastásico suponen un desafío único. Se trata de situaciones clínicas en las que los pacientes acuden al médico con una enfermedad localmente avanzada que no puede tratarse con intención definitiva o con una enfermedad metastásica desde el comienzo, o con una enfermedad recidivante que es inoperable o con una enfermedad metastásica que ha progresado tras el tratamiento inicial con intención definitiva. Aunque en esta situación se usan diversos fármacos quimioterápicos que se asocian inicialmente a respuesta, el pronóstico de los pacientes es desfavorable.
El presente ensayo se ha diseñado para confirmar y desarrollar los hallazgos de ensayos previos y en curso del pembrolizumab en el carcinoma urotelial avanzado mediante la investigación del uso del pembrolizumab en un estadio más temprano de la enfermedad, así como la posibilidad de una ventaja terapéutica sumativa o sinérgica asociada a la combinación del pembrolizumab con quimioterapia. La hipótesis primaria del ensayo es que el tratamiento a base de pembrolizumab prolonga la Supervivencia Libre de Progression y la Supervivencia Global en comparación con la quimioterapia sola en pacientes con carcinoma urotelial avanzado o metastásico.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 990.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 15/11/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 14/11/2016. FECHA DICTAMEN 06/10/2016. FECHA INICIO PREVISTA 14/11/2016. FECHA INICIO REAL 30/11/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 17/02/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR P.O. Box 100 08889-0100 Whitehouse Station. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co.,Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

NOMBRE CENTRO FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Unidad de Investigacion Clinica.

CENTRO 3: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 4: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 5: Hospital del Mar

NOMBRE CENTRO Hospital del Mar. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 6: Hospital Universitari de Sant Joan de Reus

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari de Sant Joan de Reus. LOCALIDAD CENTRO Reus. PROVINCIA TARRAGONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

CENTRO 7: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 9: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO Santiago de Compostela. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Gemcitabine Hydrochloride

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Gemcitabine. NOMBRE CIENTÍFICO Gemcitabine. DETALLE 6 cycles, Q3W. PRINCIPIOS ACTIVOS Gemcitabine Hydrochloride. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: cisplatin

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Cisplatin Teva® 1mg/ml. NOMBRE CIENTÍFICO Cisplatin. DETALLE 6 cycles, Q3W. PRINCIPIOS ACTIVOS cisplatin. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Pembrolizumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Keytruda. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE Up to 2 years (35 treatment cycles) Q3W, + up to additional 17 administrations if elegible. PRINCIPIOS ACTIVOS Pembrolizumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: Carboplatin

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Carboplatin Actavis 10mg/ml. NOMBRE CIENTÍFICO Carboplatin. DETALLE 6 cycles, Q3W. PRINCIPIOS ACTIVOS Carboplatin. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.