Ensayo de fase II, aleatorizado y sin enmascaramiento para caracterizar la eficacia y la seguridad de diferentes dosis de ponatinib en pacientes con leucemia mielógena crónica en fase crónica resistente.

Fecha: 2015-09. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-001617-12.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo de fase II, aleatorizado y sin enmascaramiento para caracterizar la eficacia y la seguridad de diferentes dosis de ponatinib en pacientes con leucemia mielógena crónica en fase crónica resistente.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de fase II, aleatorizado y sin enmascaramiento para caracterizar la eficacia y la seguridad de diferentes dosis de ponatinib en pacientes con leucemia mielógena crónica en fase crónica resistente.

INDICACIÓN PÚBLICA Leucemia mielógena crónica en fase crónica.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia mielógena crónica en fase crónica.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los pacientes deben cumplir cada uno de los siguientes criterios para poder participar en el estudio:
1. Padecer LMC-FC y presentar resistencia al menos a dos tratamientos previos con ITQ.
a. El diagnóstico de la LMC se establecerá mediante criterios hematopatológicos y citogenéticos estándar; la LMC-FC se definirá como sigue:
i < 15 % de blastocitos en médula ósea;
ii < 30 % de blastocitos más promielocitos en médula ósea;
iii < 20 % de basófilos en sangre periférica;
iv? 100 × 109/l de plaquetas (? 100.000/mm3);
v Ausencia de afectación extramedular, a excepción de la hepatomegalia;
viSin diagnóstico previo de LMC en FA o FB.
b. La evaluación citogenética de la selección deberá demostrar la fusión de los genes BCR y ABL por la presencia del cromosoma de Filadelfia t(9;22).
i Las variantes de las translocaciones solo se aceptarán si permiten la evaluación de la respuesta citogenética a través de técnicas citogenéticas convencionales.
ii Deberá realizarse el bandeo cromosómico convencional.
iii Al inicio del estudio, deberán poder evaluarse un mínimo de 20 metafases.
c. La resistencia a tratamientos previos con ITQ se define del siguiente modo (los pacientes deberán cumplir al menos uno de los criterios):
i Tres meses después del inicio del tratamiento previo con ITQ: ausencia de respuesta citogenética (> 95% Ph+) o imposibilidad de lograr una RHC.
ii Seis meses después del inicio del tratamiento previo con ITQ: menos de una respuesta citogenética menor (> 65 % Ph+).
iii Doce meses después del inicio del tratamiento previo con ITQ: menos de una RCP (> 35 % Ph+).
iv En cualquier momento después del inicio del tratamiento previo con ITQ: desarrollo de nuevas mutaciones en el dominio quinasa del BCR-ABL en ausencia de RCM.
v En cualquier momento después del inicio del tratamiento previo con ITQ: desarrollo de nueva evolución clonal en ausencia de RCM.
vi En cualquier momento después del inicio del tratamiento previo con ITQ: pérdida de cualquier respuesta citogenética (sea completa [0 %], parcial [de 1 % a 35 %], inferior a una respuesta parcial, menor [de 36 % a 65 %], mínima [de 66 % a 95 %] o una respuesta al menos un grado inferior), confirmada en al menos 2 análisis consecutivos con una diferencia mínima de 4 semanas.
2. Hombre o mujer y tener ? 18 años.
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG) de 0, 1 o 2.
4. Función renal adecuada, definida por los siguientes valores:
a. Creatinina sérica ? 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) del centro.
5. Función hepática adecuada, definida por los siguientes valores:
a. Bilirrubina sérica total ? 1,5 veces el LSN, a menos que se deba al síndrome de Gilbert.
b. Alanina aminotransferasa (ALAT) ? 2,5 veces el LSN o ? 5 veces el LSN en caso de presencia de infiltración hepática asociada a la leucemia.
c. Aspartato aminotransferasa (ASAT) ? 2,5 veces el LSN o ? 5 veces el LSN en caso de presencia de infiltración hepática asociada a la leucemia.
6. Estado pancreático normal, definido por los siguientes valores:
a. Lipasa sérica y amilasa ? 1,5 veces el LSN.
7. Intervalo QTcF normal en el electrocardiograma (ECG) de la selección, definido como QTcF de ? 450 ms en hombres o ? 470 ms en mujeres.
8. Negativo en la prueba de embarazo documentado antes de la inclusión (para mujeres fértiles).
9. Aceptación del uso de un método anticonceptivo efectivo con la pareja sexual a lo largo de la participación en el estudio (para mujeres y hombres fértiles).
10. Otorgamiento del consentimiento informado por escrito.
11. Voluntad y capacidad para cumplir los procedimientos y las visitas programadas del estudio.
12. Recuperación plena (grado ? 1, recuperación de valores basales o considerados irreversibles) de los efectos agudos de la terapia anticancerígena previo antes del inicio del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los pacientes no serán aptos para participar en el estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios de exclusión:
1. Haber usado ITQ autorizados o fármacos en investigación en un plazo de 2 semanas o 6 semividas del fármaco (lo que dure más) antes de recibir el fármaco en estudio.
2. Haber recibido tratamiento con interferón o citarabina en los 14 días previos, inmunoterapia en los 14 días previos, cualquier tipo de quimioterapia con citotóxicos, radioterapia o tratamiento en investigación en los 28 días previos a la administración de la primera dosis de ponatinib o no haberse recuperado (grado >1 en los Criterios de terminología común de acontecimientos adversos del National Cancer Institute [CTCAE del NCI], versión 4.0) de AA debidos a los agentes administrados anteriormente (excepto la alopecia).
3. Haberse sometido a un autotransplante o alotransplante de células madre < 60 días antes de la administración de la primera dosis de ponatinib; indicios de enfermedad injerto-contra-huésped (EICH, rechazo inverso) en curso o EICH que precise de tratamiento con inmunosupresores.
4. Ser candidatos a un transplante de células madre hematopoyéticas en un plazo de entre 6 y 12 meses en torno a la inclusión del estudio (nota: no podrá usarse ponatinib como tratamiento puente para este tipo de transplantes en el marco de este ensayo).
5. Estar en tratamiento con fármacos con un riesgo conocido de provocar torsades de pointes.
6. Haber recibido un tratamiento previo con ponatinib.
7. Presentar una RCM (definida como RCC, RCP o RM2, que se define como ? 1 % BCR-ABLIS).
8. Presentar una afectación del sistema nervioso central (SNC) activa, confirmada por estudio citológico o anatomopatológico; en ausencia de afectación de SNC, no es necesario llevar a cabo una punción lumbar. La historia de afectación del SNC no excluye la participación, siempre que se haya descartado con una punción lumbar y el resultado negativo esté documentado.
9. Presentar cardiovasculopatía significativa desde el punto de vista clínico, no estabilizada o activa, especialmente, entre otros:
a. Historia de infarto de miocardio (IM), angina inestable, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio (AIT).
b. Historia de infarto de los vasos periféricos, incluido el infarto visceral.
c. Haberse sometido a procedimientos de revascularización, incluida la colocación de una endoprótesis vascular (stent).
d. Insuficiencia cardiaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]) en un plazo de 6 meses antes de la inclusión, o fracción de eyección ventricular izquierda inferior al límite de la normalidad, en función de los valores de referencia del centro, en un plazo de 6 meses antes de la inclusión.
e. Historia de arritmia auricular significativa desde el punto de vista clínico (según determine el médico responsable) o de arritmia ventricular.
f. Tromboembolismo venoso, incluida la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar, en un plazo de 6 meses antes de la inclusión.
10. Presentar hipertensión no corregida (tensión arterial diastólica > 90 mmHg; sistólica > 150 mmHg). Los pacientes hipertensos deberán seguir un tratamiento al iniciar el estudio para corregir la tensión arterial.
11. Sufrir una diabetes no estabilizada, definida como la presencia de valores de HbA1c > 7,5 % (59 mmol/mol) en más de 3 ocasiones a lo largo del año anterior. No se excluirá a pacientes con una diabetes preexistente estabilizada.
12. Padecer un trastorno hemorrágico no relacionado con la LMC.
13. Presentar una historia de alcoholismo.
14. Presentar una historia de pancreatitis aguda en un plazo de un año antes del estudio o pancreatitis crónica.
15. Padecer el síndrome de malabsorción u otro trastorno gastrointestinal que pudiera afectar la absorción por vía oral del fármaco en estudio.
16. Presentar una historia de otras neoplasias malignas distintas de cáncer localizado en el cuello uterino, carcinoma basocelular y carcinoma espinocelular en la piel; se exceptúa a aquellos pacientes libres de cáncer durante al menos 5 años que el investigador estime que muestran un riesgo bajo de recidiva (del mismo tipo de cáncer).
17. Estar en periodo de gestación o lactancia.
18. Haber sido sometidos a cirugía mayor (a excepción de intervenciones quirúrgicas menores, como la colocación de un catéter o la recogida de una biopsia de médula ósea) en un plazo de 14 días antes de la administración de la primera dosis de ponatinib.
19. Presentar infecciones activas o en curso, lo que incluye, entre otras, la necesidad de tomar antibióticos intravenosos.
20. Presentar una historia de VIH; no es preciso realizar los análisis en caso de que no se haya documentado o no se indique en la historia clínica.
21. Sufrir cualquier otra enfermedad o circunstancia que, en opinión del investigador, pudiera comprometer la seguridad del paciente o la evaluación del fármaco.

VARIABLES PRINCIPALES RCM a los 12 meses de cada una de las cohortes de dosis. La RCM se define como la RCP, la RCC, o ?1 % BCR-ABLIS (es decir, RM2), lo que equivale a la RCC.

VARIABLES SECUNDARIAS Seguridad
a. Tasa de AOV en cada cohorte de dosis.
b. Tasa de AA en cada cohorte de dosis.
c. Tasa de AAG en cada cohorte de dosis.
? Relaciones exposición-respuesta y respuesta-toxicidad del ABC y la Cmáx en estado de equilibrio en los valores de los resultados de la eficacia (incluidas la RCM, la RM2 y la RMM) y de la seguridad, como los AOV.
Tasas de respuesta citogenética: RCC antes de 12 meses y a los 12 meses.
? Tasas de respuesta molecular: RM2, RM3/RMM, RM4 y RM4,5 a intervalos de 3 meses y RM1 (? 10 % BCR-ABLIS) a los 3 meses.
? Tasas de respuesta hematológica: respuesta hematológica completa (RHC).
? Tolerabilidad:
a. Tasa de discontinuación por AA en cada cohorte de dosis.
b. Reducciones de la dosis (antes de la respuesta) en cada cohorte de dosis.
c. Interrupciones de la administración en cada cohorte de dosis.
? Duración de la respuesta:
a. Tasas de RM2 y RMM a los 12, 18 y 24 meses.
b. Tasas de RCM a los 12, 18 y 24 meses.
? Duración de la respuesta de los pacientes en los que se observe.
? Tiempo hasta la respuesta.
? Tasa de progresión de la LMC a la fase acelerada (FA) o a la fase blástica (FB).
? SSP.
? SG.

OBJETIVO PRINCIPAL Caracterizar la eficacia de ponatinib administrado a 3 dosis iniciales diferentes (45 mg, 30 mg o 15 mg diarios) en pacientes con LMC-FC resistentes al menos a 2 ITQ, determinada por la RCM a los 12 meses.

OBJETIVO SECUNDARIO Caracterizar, en función de la dosis inicial de ponatinib, las tasas de AOV, AA y AAG.
Evaluar las diferencias en cuanto a la seguridad de cada una de las dosis iniciales de ponatinib entre las 3 cohortes de dosis iniciales, particularmente en lo relativo a los AOV.
Caracterizar las relaciones entre la exposición y la respuesta y la exposición y la toxicidad entre los parámetros FC y los valores seleccionados para evaluar la seguridad y la eficacia.
Caracterizar, en función de la dosis inicial de ponatinib, las tasas de respuestas citogenéticas y moleculares; la duración (de la respuesta) se evaluará mediante la determinación de la respuesta molecular 2 (RM2) y la respuesta molecular mayor(RMM) a los 12, 18 y 24 meses.
Caracterizar, en función de la dosis inicial de ponatinib, las tasas de discontinuación, reducción de la dosis e interrupción de la administración.
Caracterizar, en función de la dosis inicial de ponatinib, las tasas de respuesta hematológica.
(VER PROTOCOLO).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Después de 12 meses de tratamiento y el análisis final se hará al final del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN En cada visita y el análisis final se hará al final del estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 450.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 30/09/2015. FECHA INICIO PREVISTA 02/11/2015. FECHA INICIO REAL 11/04/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 26/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR ARIAD Pharmaceuticals, Inc. (a wholly-owned subsidiary of Takeda Pharmaceutical Company Limited). DOMICILIO PROMOTOR 40 Landsdowne Street MA 02139 Cambridge. PERSONA DE CONTACTO Crane Jiang. TELÉFONO 1 617 374 7621. FAX 1 617 551 3742. FINANCIADOR NA. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 5: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 6: COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN. LOCALIDAD CENTRO PALMAS DE GRAN CANARIA (LAS). PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Iclusig. NOMBRE CIENTÍFICO ponatinib. CÓDIGO AP24534. DETALLE 24 months. PRINCIPIOS ACTIVOS Ponatinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.