Ensayo de fase II aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo para evaluar la seguridad y la eficacia de LASAG y placebo inhalados, aplicados tres veces al día en pacientes adultos con gripe aguda grave hospitalizados.

Fecha: 2013-10. Area: Procesos fisiológicos [G] - Fisiología de la circulación y de la respiración [G09].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-004072-19.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo de fase II aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo para evaluar la seguridad y la eficacia de LASAG y placebo inhalados, aplicados tres veces al día en pacientes adultos con gripe aguda grave hospitalizados.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Procesos fisiológicos [G] - Fisiología de la circulación y de la respiración [G09].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de fase II aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo para evaluar la seguridad y la eficacia de LASAG y placebo inhalados, aplicados tres veces al día en pacientes adultos con gripe aguda grave hospitalizados.

INDICACIÓN PÚBLICA Gripe.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Gripe A y B.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1) Edad entre 18 y 80 años
2) Capacidad de proporcionar el consentimiento informado escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el ensayo
3) Capacidad de realizar inhalaciones controladas con el inhalador AKITA JET de acuerdo con la opinión del investigador
4) Indicación de hospitalización por sospecha de influenza grave aguda O pacientes con otra afección clínica (por ej. diabetes mellitus, EPOC u otra enfermedad pulmonar crónica) agravada por la gripe y que dé lugar a la indicación de hospitalización
5) Pacientes que viven en una comunidad con transmisión actual de gripe documentada, confirmada mediante cultivo viral o RT-PCR O pacientes con enfermedad similar a la gripe con una prueba rápida de antígenos o RT-PCR positiva en la selección
NOTA: Un brote de gripe en el área de cobertura del hospital puede documentarse a través de uno de los siguientes métodos:
1) confirmación local de gripe A o B en la temporada actual de gripe mediante
a) el laboratorio local de la institución (a través de RT-PCR o cultivo viral), o
b) el sistema de salud pública local, o
c) el sistema de salud pública nacional, o
d) un laboratorio con un esquema de vigilancia de la gripe multinacional reconocido como por ejemplo la Red Europea para la Vigilancia de la Gripe (EISN, por sus siglas en inglés) o la Organización Panamericana de la Salud (OPS);
2) incorporación previa en este ensayo de un sujeto con un resultado positivo en la PCR en la misma institución en la temporada actual de gripe
6) Presencia de por lo menos un síntoma respiratorio (congestión nasal, dolor de garganta o tos) de cualquier intensidad (leve, moderado, o grave) y hospitalización actual por (sospecha de) gripe
7) Presencia de por lo menos un síntoma constitucional (malestar/mialgia, fatiga, cefalea o fiebre/escalofríos/sudor) de cualquier intensidad (leve, moderado, o grave) y hospitalización actual por (sospecha de) gripe
8) Presencia de temperatura oral mayor o igual a 38,0 °C en la selección, o temperatura rectal o timpánica 38,5 °C O antecedentes de fiebre documentada o síntoma de fiebre informado por el paciente en cualquier momento durante las 48 horas previas a la selección
NOTA: No se permite la medición de la temperatura axilar
9) Comienzo de la enfermedad informado por el paciente menos de 120 horas (=5 días) antes de la primera administración de la medicación en ensayo
NOTA: El momento de comienzo de la enfermedad se define como (1) el momento de la primera medición de temperatura (oral, rectal o timpánica) alta (aumento de por lo menos un grado (°C) en comparación con la primera medición de la temperatura), O (2) momento en que el sujeto experimentó por lo menos un síntoma respiratorio moderado Y por lo menos un síntoma constitucional moderado. No se permite la medición de la temperatura axilar
10) Las mujeres fértiles (con potencial reproductivo) deben tener una prueba de embarazo en orina negativa en la selección y aceptar usar un método anticonceptivo efectivo a lo largo de su participación en el ensayo. Los métodos anticonceptivos efectivos (índice de Pearl <1%) incluyen:
- métodos hormonales (anticonceptivos orales, parches o acetato de medroxiprogesterona)
- dispositivo intrauterino (DIU) con una tasa de fracaso anual documentada inferior al 1%
- la abstinencia puede considerarse un método anticonceptivo efectivo a criterio del investigador
NOTA: Las mujeres esterilizadas quirúrgicamente (por ej., histerectomía o ligadura de trompas bilateral) o que sean posmenopáusicas (cese total de la menstruación >1 año) no se considerarán ?mujeres con potencial reproductivo.?.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1) Evidencia o sospecha clínica actual de una enfermedad infecciosa aguda que no sea gripe en la selección y la visita basal
2) Sujetos que hayan sido hospitalizados por una afección que no sea gripe aguda y en los cuales se diagnostique gripe durante la hospitalización
3) Alergia o hipersensibilidad conocida al ácido acetilsalicílico (AAS) o LASAG
4) Asma inducido por AAS o pacientes con asma bronquial no controlado adecuadamente
5) Presencia de alguna afección pulmonar crónica que requiera oxigenoterapia continua o intermitente
NOTA: Se pueden incorporar sujetos en los cuales se determina que requieren oxigenoterapia complementaria aguda al momento de la admisión hospitalaria, si no cumplen con los criterios de exclusión sobre asistencia respiratoria mecánica (ver abajo)
6) Requerimiento de asistencia respiratoria mecánica aguda o crónica, ya sea oral o por intubación nasotraqueal o traqueostomía, o requerimiento de BiPAP (presión positiva binivel en la vía aérea) crónica o intermitente en la selección
NOTA: Pueden incorporarse sujetos que requieren tratamiento con presión positiva continua de la vía aérea (CPAP) durante la noche por apnea del sueño (sin suplemento de oxígeno)
7) Inestabilidad respiratoria que requiera admisión en la UCI e impida hacer nebulizaciones
8) Sujeto inmunizado contra la gripe con una vacuna de virus vivos atenuados dentro de las 4 semanas previas (=4x7 = 28 días)
9) Presencia de una de las siguientes enfermedades cardiovasculares no controladas o inestables: accidente cerebrovascular, isquemia aguda o infarto de miocardio confirmados mediante ECG y/o disritmia clínicamente significativa
10) Presencia de signos o síntomas cardíacos compatibles con estado funcional Clase IV de la NYHA para insuficiencia cardíaca congestiva
11) Antecedentes conocidos de hemorragia digestiva, úlcera péptica no controlada o úlcera duodenal no controlada
12) Antecedentes conocidos de insuficiencia renal moderada o grave y/o datos de laboratorio previos que indiquen depuración de creatinina estimada <30 mL/min en los últimos 12 meses (=12x28 días = 336 días)
13) Antecedentes conocidos de proteinuria clínicamente significativa (?1000 mg/24 h) en los últimos 12 meses (=12x28 días = 336 días)
14) Presencia de hiperuricemia actualmente no controlada y/o disminución de la excreción de ácido úrico sin farmacoterapia apropiada en los últimos 12 meses (=12x28 días = 336 días)
15) Antecedentes conocidos de cirrosis inestable o enfermedad hepática avanzada inestable (clase B o C de Child-Pugh)
16) Antecedentes conocidos de hemofilia u otros trastornos hemorrágicos
17) Antecedentes de trasplante de órganos, inmunodeficiencia congénita
18) Uso de tratamientos inmunosupresores a una dosis equivalente de prednisona de 10 mg o más en los últimos 6 meses (=6x28 días = 168 días). Se permite el uso de glucocorticoides inhalados
19) Antecedentes conocidos de infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
20) Pacientes que actualmente reciban o tengan la probabilidad de requerir anticoagulación con cumarina, heparina, warfarina, o productos similares
NOTA: 1) se permite el uso oral crónico de AAS (ácido acetilsalicílico) en dosis de 100 mg/día para anticoagulación, por ej. en pacientes con arteriopatía coronaria 2) se permite el uso de heparina (heparina de bajo peso molecular (HBPM)) para profilaxis de trombosis venosa profunda. 3) no se permite el uso de anticoagulantes de nueva generacion
(por ej. Pradaxa)
21) Necesidad explícita prevista de AINEs (antiinflamatorios no esteroides) durante el ensayo que no pueda cubrirse con tratamiento sintomático con acetaminofeno (es decir, paracetamol) (por ej. pacientes con afecciones reumáticas crónicas)
NOTA: Para el alivio de los síntomas gripales se debe usar acetaminofeno (paracetamol). Se prohíbe el uso de ibuprofeno. Si se usa ibuprofeno antes de la selección, la medicación debe cambiarse por acetaminofeno (paracetamol)
22) Presencia de cualquier tipo de cáncer (hematológico o tumor sólido) que requiera quimioterapia o radioterapia, con la excepción de cáncer de piel no melanoma localizado
23) Antecedentes conocidos de abuso de alcohol o drogadicción en los últimos 12 meses (=12x28 días = 336 días)
24) Presencia de una enfermedad psiquiátrica o demencia que impidiera usar un nebulizador o completar el cuestionario de síntomas
25) Uso de medicación intravenosa o intramuscular que contenga ácido acetilsalicílico dentro de las 72 horas previas a la primera inhalación de LASAG
26) Participación en un ensayo clínico que use un fármaco experimental en las últimas 4 semanas (=4x7 días = 28 días)
27) Mujeres embarazadas, en período de lactancia o que deseen quedar embarazadas durante el curso del ensayo
28) Pacientes vulnerables que no puedan proporcionar el consentimiento informado o podrían depender del centro del ensayo clínico o del investigador.

VARIABLES PRINCIPALES Evaluar la eficacia clínica de dos dosis diferentes de LASAG inhalado más el tratamiento de referencia en comparación con placebo más el tratamiento de referencia en pacientes hospitalizados por gripe aguda grave O agravamiento de una afección clínica primaria causado por la gripe, determinada por el tiempo hasta el alivio de los síntomas gripales.
Síntomas gripales se define como:
? congestión nasal
? dolor de garganta
? tos
? malestar/mialgia
? fatiga
? cefalea
? fiebre/escalofríos/sudor.

VARIABLES SECUNDARIAS 1) Tiempo hasta el alivio se define como el tiempo en horas desde la primera inhalación de LASAG hasta la resolución de por lo menos 4 de los 5 signos clínicos descriptos precedentemente en los criterios de resolución definidos y que se mantengan durante por lo menos 24±2 horas sin uso de medicación para el alivio de los síntomas (es decir, acetaminofeno).

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia clínica de LASAG inhalado más el tratamiento de referencia en comparación con placebo más el tratamiento de referencia en pacientes hospitalizados por gripe aguda grave O agravamiento de una afección clínica primaria causado por la gripe, determinada por el tiempo hasta el alivio de los síntomas gripales.
Síntomas gripales se define como:
- congestión nasal
- dolor de garganta
- tos
- malestar/mialgia
- fatiga
- cefalea
- fiebre/escalofríos/sudor

Tiempo hasta el alivio se define como el tiempo en horas desde la primera inhalación de LASAG hasta la valoración de por lo menos 5 de 7 síntomas clínicos de gripe con 0 (ausente, es decir, como antes de la gripe) o 1 (leve) en el cuestionario de síntomas de la gripe sin uso de ninguna medicación para el alivio de los síntomas (es decir, acetaminofeno) y que permaneció así durante por lo menos 24 más/menos 2 horas.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la eficacia clínica de LASAG inhalado más el tratamiento de referencia en comparación con placebo más el tratamiento de referencia en pacientes hospitalizados por gripe aguda grave o agravamiento de una afección clínica primaria causado por la gripe, determinada por
a) el tiempo hasta el alivio de los signos clínicos de la gripe.
Los signos clínicos de la gripe y los criterios de resolución se definen por Temperatura corporal, saturación de oxígeno, frecuencia respiratoria, frecuencia cardíaca y PA sistólica.
Tiempo hasta el alivio se define como el tiempo en horas desde la 1ª inhalación de LASAG hasta la resolución de por lo menos 4 de los 5 signos clínicos descriptos precedentemente en los criterios de resolución definidos y que se mantengan durante por lo menos 24±2 horas sin uso de medicación para el alivio de los síntomas (es decir, acetaminofeno). 2 de los 4 criterios de resolución deben ser la temperatura corporal y la saturación de oxígeno.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Tiempo hasta el alivio se define como el tiempo en horas desde la primera inhalación de LASAG hasta la valoración de por lo menos 5 de 7 síntomas clínicos de gripe con 0 (ausente, es decir, como antes de la gripe) o 1 (leve) en el cuestionario de síntomas de la gripe sin uso de ninguna medicación para el alivio de los síntomas (es decir, acetaminofeno) y que permaneció así durante por lo menos 24±2 horas.
Síntomas gripales se define como:
? congestión nasal
? dolor de garganta
? tos
? malestar/mialgia
? fatiga
? cefalea
? fiebre/escalofríos/sudor.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1) Tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el alivio de por lo menos 4 de 5 signos clínicos de la gripe que se mantenga durante por lo menos 24±2 horas y sin uso de medicación para el alivio de los síntomas.
2) % de sujetos con resolución completa de síntomas y signos (después de las inhalaciones 5, 8, 11 y 14)
3) Cambios en el puntaje combinado de síntomas en el tiempo (AUC)
4) Cambio en la carga viral antes de la inhalación 8
5) Porcentaje de sujetos con una reducción >2 log en la carga viral antes de la 8va dosis
6) Estadística descriptiva con respecto a eventos adversos y discontinuaciones del tratamiento
7) Estadística descriptiva de la mortalidad por gripe y por todas las causas en la visita de seguimiento 3.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 200.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 28/10/2013. FECHA DICTAMEN 19/01/2015. FECHA INICIO PREVISTA 21/01/2014. FECHA INICIO REAL 21/01/2014. FECHA FIN ESPAÑA 06/05/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 14/11/2016. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 06/05/2015.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Vectura GmbH. DOMICILIO PROMOTOR Wohraer Strasse 37 35285 Gemuenden/Wohra. PERSONA DE CONTACTO Vectura GmbH - Project Manager Clinical Studies. TELÉFONO 0049 6453 64818 23. FINANCIADOR Vectura GmbH. PAIS Alemania.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 2: HOSPITAL DE TORREJON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE TORREJON. LOCALIDAD CENTRO TORREJÓN DE ARDOZ. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Medicina Interna.

CENTRO 3: HOSPITAL DEL MAR

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Enfermedades Infecciosas.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Medicina Interna.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Emergency Room.

CENTRO 6: HOSPITAL DE MATARÓ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE MATARÓ. LOCALIDAD CENTRO MATARÓ. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Medicina Intensiva.

CENTRO 7: HOSPITAL CLINIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLINIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Neumología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Aspirin iv 500mg (composition: D,L-lysine acetylsalicylate ? glycine, LASAG). NOMBRE CIENTÍFICO LASAG (composition of Aspirin iv 500mg). DETALLE 5 to 6 consecutive days; applied three times daily. PRINCIPIOS ACTIVOS ACETYLSALICYLIC ACID. FORMA FARMACÉUTICA Powder and solvent for nebuliser solution. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.