Ensayo de fase Ib/II de tratamientos combinados con pembrolizumab (MK-3475) en el CPRCm (KEYNOTE-365).

Fecha: 2016-10. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-002312-41.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo de fase Ib/II de tratamientos combinados con pembrolizumab (MK-3475) en el CPRCm (KEYNOTE-365).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Hombres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de fase Ib/II de tratamientos combinados con pembrolizumab (MK-3475) en el cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm) (KEYNOTE-365).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Estar dispuestos a otorgar su consentimiento o asentimiento informado por escrito para el ensayo y ser capaces de hacerlo. También podrán otorgar su consentimiento o asentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrán participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
2. Tener una edad mínima de 18 años el día de firma del consentimiento informado.
3. Tener un adenocarcinoma de próstata confirmado por métodos histológicos o citológicos (siempre que sea aceptable conforme a la normativa de las autoridades sanitarias locales), sin histología microcítica. El diagnóstico debe estar consignado en un informe anatomopatológico y ser confirmado por el investigador.
4.Todas las cohortes: Haber proporcionado tejido tumoral de un foco no irradiado previamente (se permitirán las muestras procedentes de tumores que muestren progresión en un foco previo de irradiación; podrán contemplarse otras excepciones previa consulta al promotor). Antes de la inclusión, el laboratorio central evaluará la idoneidad de estas muestras para el análisis de biomarcadores.
Cohorte A: se exigirá una biopsia de partes blandas con aguja gruesa o por escisión o una biopsia ósea. Esta biopsia tendrá que practicarse en el año previo a la selección y tras la aparición del CPRCm. Estos sujetos también deberán facilitar una muestra de archivo reciente, siempre que esté disponible.
Cohorte B: se exigirá una muestra de tejido tumoral de archivo o bien tejido tumoral procedente de una biopsia con aguja gruesa o por escisión de partes blandas de obtención reciente.
Cohorte C: los sujetos con enfermedad de partes blandas tendrán que someterse a una biopsia con aguja gruesa o por escisión de una lesión de partes blandas, siempre que sea clínicamente accesible. Además de la biopsia, también deberán proporcionar una muestra de archivo, siempre que esté disponible. Esta biopsia tendrá que practicarse en el año previo a la selección y tras la aparición del CPRCm. En caso de que no pueda biopsiarse la enfermedad de partes blandas, se exigirá una muestra de archivo. En los sujetos con metástasis óseas exclusivamente, deberá proporcionarse una muestra de tejido tumoral de archivo.
5. Haber presentado progresión documentada del cáncer de próstata en los 6 meses previos a la selección, según lo determinado por el investigador por uno de los métodos siguientes:
a. Progresión por PSA, definida como un mínimo de dos concentraciones crecientes de PSA con un intervalo de al menos una semana entre cada determinación; el valor de PSA de selección debe ser ¿ 2 ng/ml.
b. Progresión radiológica de la enfermedad en las partes blandas conforme a los criterios RECIST 1.1, con o sin progresión por PSA.
c. Progresión radiológica de la enfermedad en el hueso, definida como la aparición de dos o más lesiones óseas nuevas en la gammagrafía ósea, con o sin progresión por PSA.
Nota: Deberán obtenerse radiografías y enviarse al laboratorio central de estudios de imagen en el momento de incorporación al estudio.
6. Mostrar progresión en las circunstancias siguientes si el sujeto ha recibido tratamiento antiandrogénico antes de su reclutamiento:
a. Signos de progresión > 4 semanas después del último tratamiento con flutamida.
b. Signos de progresión > 6 semanas después del último tratamiento con bicalutamida o nilutamida.
7. Estar en situación de privación androgénica persistente con una concentración sérica de testosterona < 50 ng/dl (< 2,0 nM). Si el sujeto está recibiendo agonistas o antagonistas de la gonadoliberina (sujetos que no se hayan sometido a una orquiectomía), este tratamiento deberá haberse empezado al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo y mantenerse durante todo el estudio.
8. Los sujetos que estén recibiendo tratamiento antirresortivo (con bisfosfonatos o inhibidores de RANK-L (ligando del activador del receptor del factor nuclear kappa-¿, entre otros) deberán haber recibido dosis estables desde al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo.
9.Los varones fértiles deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado, tal como se indica en la Sección 5.7.2, Anticoncepción, desde la administración de la primera dosis y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
Nota: La abstinencia será aceptable cuando sea el modo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido del sujeto.
10.Presentar una función orgánica adecuada según se define en la Tabla 1; todos los análisis de selección deberán practicarse en los 10 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
Criterios de inclusión específicos de cohortes se encuentran en el protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Haber recibido un anticuerpo monoclonal en las 4 semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del ensayo o no haberse recuperado (es decir, hasta un grado ¿ 1 o la situación basal) de acontecimientos adversos provocados por anticuerpos monoclonales administrados más de 4 semanas antes de esa primera dosis.
2. Estar participando o haber participado en un estudio de un fármaco en investigación y estar recibiendo o haber recibido el tratamiento del estudio o estar utilizando o haber utilizado un dispositivo en investigación en las 4 semanas previas a la asignación del tratamiento.
3. Tener un diagnóstico de inmunodeficiencia o haber recibido tratamiento con esteroides sistémicos u otra forma de tratamiento inmunodepresor en los 7 días previos a la asignación del tratamiento. El tratamiento con corticoides en dosis fisiológicas podrá autorizarse previa consulta al promotor (se permitirá el tratamiento de reposición por insuficiencia suprarrenal).
4. Si un sujeto se ha sometido a una intervención de cirugía mayor, tendrá que haberse recuperado debidamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de empezar el tratamiento.
5. Haber recibido tratamiento previo con radio.
6. Presentar otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento activo en los tres últimos años. Son excepciones el carcinoma basocelular y el carcinoma espinocelular de piel que hayan sido objeto de un tratamiento potencialmente curativo.
7. Padecer una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (p. ej., tratamiento con tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
8. Tener antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó esteroides o una neumonitis activa.
9. Presentar una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
10. Tener antecedentes o datos actuales de cualquier trastorno, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, pueda confundir los resultados del ensayo, afectar a la participación del sujeto durante todo el ensayo o hacer que la participación no sea lo más conveniente para el sujeto.
11. Presentar un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que podría dificultar el cumplimiento de los requisitos del ensayo.
12. Haber participado anteriormente en otro ensayo de pembrolizumab (MK-3475) o haber recibido tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 (como ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a las vías de coestimulación o control de linfocitos T).
13. Tener antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1 o 2).
14. Presentar una hepatitis B activa conocida (por ejemplo, reactividad del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o hepatitis C (por ejemplo, detección de ARN del VHC [cualitativo]).
15. Haber recibido una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
16. Haber utilizado productos de herbolario que puedan tener actividad hormonal contra el cáncer de próstata y/o que se sepa que disminuyen las concentraciones de PSA (por ejemplo, palma enana) o corticoides sistémicos en una dosis superior a un equivalente de 10 mg al día de prednisona durante 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo.
17. Tener metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas con anterioridad podrán participar en las cohortes A (pembrolizumab + olaparib) o B (pembrolizumab + docetaxel) siempre que se encuentren estables (sin signos de progresión en los estudios de imagen durante al menos cuatro semanas antes de la asignación del tratamiento y con regreso de todos los síntomas neurológicos a la situación basal), no presenten indicios de metástasis cerebrales nuevas o que estén aumentando de tamaño y no utilicen esteroides durante al menos 7 días antes de recibir el tratamiento del ensayo. Esta excepción no se aplica a la meningitis carcinomatosa, que será motivo de exclusión con independencia de la estabilidad clínica.
Criterios de inclusión específicos de cohortes se encuentran en el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de respuestas por PSA.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Tiempo hasta la progresión por PSA.
El tiempo hasta la progresión por PSA se define como el tiempo transcurrido entre el primer día de administración del tratamiento
2. Determinar la supervivencia sin progresión radiológica (SSPr) conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3 evaluados por el investigador.
La supervivencia sin progresión radiológica se define como el tiempo transcurrido entre el primer día de tratamiento del estudio y la primera progresión de la enfermedad documentada conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3 evaluada por el investigador, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.
3. supervivencia global
La SG se define como el tiempo transcurrido entre el primer día de tratamiento del estudio y el momento de la muerte.
4. Determinar la tasa de respuestas objetivas (TRO) basada en a) criterios RECIST 1.1 evaluados por el investigador y b) criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3 evaluados por el investigador.
La TRO es la proporción de pacientes de la población de análisis que presentan RC o RP. Se contarán dos TRO. Para la primera, las respuestas se determinan conforme a los criterios RECIST 1.1.
Para la segunda, las respuestas se determinan conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3 en cualquier momento del estudio.
5. Determinar la duración de la respuesta (DR) conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3 evaluados por el investigador.
Para los pacientes que mostraron RC o RP, la DR se define como el tiempo transcurrido entre el primer indicio documentado de RC o RP y la progresión radiológica de la enfermedad conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3, evaluada por el investigador, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.
6.Determinar la tasa de control de la enfermedad (TCE) conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3 evaluados por el investigador.
La TCE es la proporción de pacientes de la población de análisis que tiene RC, RP o EE durante al menos 6 meses, según la evaluación del investigador conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3.

En la cohorte A [pembrolizumab + olaparib] exclusivamente, la tasa de respuestas definida como cualquiera de las circunstancias siguiente para su comparación con el control histórico [38]:

Respuesta conforme a los criterios RECIST 1.1 evaluada por el investigador;
Tasa de respuestas por PSA, definida como una disminución del PSA del 50 % o más con respecto al valor basal determinada en dos ocasiones con tres semanas de diferencia como mínimo;

Conversión del recuento CTC, definida como una disminución del número de CTC de 5 células o más por 7,5 ml de sangre en el momento basal a menos de 5 células por 7,5 ml durante el tratamiento, con una evaluación confirmatoria efectuada al menos 6 semanas después.

OBJETIVO PRINCIPAL 1. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de los tratamientos combinados con pembrolizumab.
2. Determinar la tasa de respuestas por PSA con los tratamientos combinados con pembrolizumab. La respuesta por PSA se define como una disminución del PSA ¿ 50% con respecto al valor basal en dos ocasiones con tres semanas de diferencia como mínimo.

OBJETIVO SECUNDARIO -Determinar el tiempo hasta la progresión por PSA. El tiempo hasta la progresión por PSA se define como el tiempo transcurrido entre el primer día de administración del tratamiento del estudio y la fecha de la progresión por PSA
-Determinar la supervivencia sin progresión radiológica (SSPr) conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3 evaluados por el investiga
-Determinar la supervivencia global (SG)
-Determinar la tasa de respuestas objetivas (TRO) basada en a) criterios RECIST 1.1 evaluados por el investigador y b) criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3 evaluados por el investiga
-Determinar la duración de la respuesta (DR) conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3 evaluados por el investiga
-Determinar la tasa de control de la enfermedad (TCE) conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3 evaluados por el investiga
-En la cohorte A (pembrolizumab + olaparib) exclusivamente, determinar la tasa de respuestas combinadas.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Tasa de respuestas por PSA, es la proporción de sujetos en la población analizada una disminución del PSA ¿ 50% con respecto al valor basal en dos ocasiones con tres semanas de diferencia como mínimo (esta disminución del PSA debe ser confirmada por un segundo valor de PSA obtenido 3 o más semanas después).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. Tiempo hasta la progresión por PSA: los sujetos sin progresión por PSA serán controlados en la última evaluación. Para los sujetos que tuvieran una disminución del PSA inicial durante el tratamiento, este deberá confirmarse con un segundo valor de PSA obtenido 3 o más semanas después
2. Supervivencia sin progresión radiológica conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3 evaluados por el investigador: desde primer dia de tratamiento del estudio hasta la primera progresión documentada conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados por el PCWG3
3. Supervivencia global: tiempo desde el primer dia de tratamiento del estudio hasta fallecimiento
4. tasa de respuestas objetivas : dos veces en cualquier momento durante el estudio.

JUSTIFICACION Se trata de un ensayo de Fase Ib/II para pacientes con Cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm). Se trata de un Ensayo abierto, sin enmascaramiento, esto quiere decir que Usted siempre sabrá cuál es el tratamiento que se le asigne. Se asignará a los pacientes a una de las siguientes cohortes en función del tratamiento previo contra el CPRCm y de otros criterios de elegibilidad correspondientes a cada cohorte. En las cohortes B y C también se utilizará el tratamiento de referencia elegido por el investigador para asignar a los sujetos debido a un cierto solapamiento en los criterios de participación. Cohorte A: Pembrolizumab 200 mg por vía intravenosa (IV) cada tres semanas olaparib 400 mg por vía oral dos veces al día. Cohorte B: Pembrolizumab 200 mg IV cada tres semanas docetaxel 75 mg/m2 IV cada tres semanas prednisona por vía oral 5 mg dos veces al día. Cohorte C: Pembrolizumab 200 mg IV cada tres semanas enzalutamida por vía oral 160 mg una vez al día.

En el ensayo participarán unos 210 pacientes y el promotor calcula que serán necesarios unos 3,5 años, desde la firma del consentimiento informado por el primer sujeto hasta la última llamada telefónica o visita relacionada con el estudio del último sujeto, para la realización del ensayo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 210.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/11/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 22/10/2016. FECHA DICTAMEN 15/09/2016. FECHA INICIO PREVISTA 06/10/2016. FECHA INICIO REAL 17/11/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 17/02/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive, P.O. Box 100 08889-0100 Whitehouse Station. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO). LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 3: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Pembrolizumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Keytruda. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE maximum of 35 cycles (approximately 2 years). PRINCIPIOS ACTIVOS Pembrolizumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: olaparib

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Olaparib (LYNPARZA). DETALLE 35 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS olaparib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.