Estudio de fase 3, aleatorizado y doble ciego para evaluar pembrolizumab (MK-3475) perioperatorio + quimioterapia neoadyuvante frente a un placebo perioperatorio + quimioterapia neoadyuvante en participantes con cáncer de vejiga con invasión muscular que son aptos para recibir cisplatino (KEYNOTE-866).

Fecha: 2019-05. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-003808-39.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Ensayo de fase 3 de pembrolizumab perioperatorio + quimioterapia neoadyuvante frente a un placebo perioperatorio + quimioterapia neoadyuvante en el CVIM apto para cisplatino.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3, aleatorizado y doble ciego para evaluar pembrolizumab (MK-3475) perioperatorio + quimioterapia neoadyuvante frente a un placebo perioperatorio + quimioterapia neoadyuvante en participantes con cáncer de vejiga con invasión muscular que son aptos para recibir cisplatino (KEYNOTE-866).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de vejiga con invasión muscular.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de vejiga con invasión muscular.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Tener un diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer de vejiga con invasión muscular (T2-T4aN0M0), con histología urotelial predominante (¿ 50 %) (la histología y la presencia de invasión muscular se confirmarán mediante RCIE):
¿ Los participantes con histología mixta podrán ser incluidos siempre que el componente urotelial sea ¿ 50 %, como se ha señalado anteriormente.
¿ No son aptos los participantes cuyos tumores contengan cualquier componente neuroendocrino.
¿ Los carcinomas uroteliales que no tengan su origen en la vejiga (por ejemplo, vías altas [uréteres, pelvis renal], uretra) no son elegibles.
2. Tener un cáncer de vejiga sin metástasis clínicas (N0M0) determinado mediante estudios de imagen (TC de tórax y TC o RM de abdomen/pelvis), confirmado mediante RCIE.
3. Ser considerado apto para CR + DGLP por su urólogo y/o oncólogo y aceptar someterse a una CR + DGLP estándar con intención curativa (incluida prostatectomía si procede) de acuerdo con las directrices AUA/ASTRO/ASCO/SUO referenciadas en el Apéndice 9 de la sección 10.9.
4. Disponer de una muestra de resección transuretral (RTU) de un tumor vesical (en los 60 días previos a la inclusión [firma del DCI]) adecuada para la determinación de la histología, la invasión muscular y el estado de PD-L1 por el laboratorio central de anatomía patológica. En caso de que la muestra no permita evaluar el PD-L1, se asignará al participante al grupo de PPC < 10 con fines de estratificación. 5. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
6. Presentar una función orgánica adecuada según se define en la Tabla 5 (todos los análisis de selección deberán practicarse en los 14 días previos a la aleatorización).
7. Participantes de ambos sexos que tengan al menos 18 años en el momento de la firma del consentimiento informado.
8. Los varones participantes deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos, detallados en el apéndice 5 de este protocolo, durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días (el tiempo necesario para eliminar los tratamientos del estudio [pembrolizumab y/o cualquier combinación activa] más otros 90 días [un ciclo de espermatogénesis] en el caso de los tratamientos del estudio con los que exista riesgo de genotoxicidad clínicamente importante) después de la última dosis del tratamiento del estudio, además de abstenerse de donar semen durante este período.
9. Podrán participar en el estudio las mujeres que no estén embarazadas (apéndice 5), no estén dando el pecho y cumplan al menos una de las condiciones siguientes:
a. No es una mujer en edad fértil (MEF), según la definición del apéndice 5.
b. Es una MEF y acepta seguir las normas sobre anticonceptivos recogidas en el apéndice 5: Normas sobre anticoncepción y pruebas de embarazo, durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días (el tiempo necesario para eliminar los tratamientos del estudio [pembrolizumab y/o cualquier combinación activa] más otros 30 días [un ciclo menstrual] en el caso de los tratamientos del estudio con riesgo de genotoxicidad) después de la última dosis del tratamiento del estudio.
10. El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento/asentimiento informado por escrito para el estudio. El participante también podrá otorgar su consentimiento/asentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el estudio principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tiene otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o ha necesitado tratamiento antineoplásico activo en los 3 años previos a la aleatorización del estudio. Nota: No se excluirá a los participantes con carcinoma basocelular o espinocelular de la piel o con carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma de mama o cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a un tratamiento potencialmente curativo. No se excluirá a los participantes con cáncer de vejiga sin invasión muscular (CVSIM) previo que estén recibiendo tratamiento antes de la aleatorización. No se excluirá a los participantes con cáncer de próstata de bajo riesgo (T1-T2a, puntuación de Gleason ¿ 6 y antígeno prostático específico [PSA] ¿ 10 ng/ml) tratados con intención definitiva en cualquier momento antes de la selección o no tratados y sometidos a vigilancia activa.
2. Ha recibido cualquier tratamiento antineoplásico sistémico previo contra el CVIM.
3. Tiene un ganglio linfático abdominopélvico ¿ 15 mm en el eje menor.
4. No es apto para recibir cisplatino, lo que se define como el cumplimiento de uno cualquiera de los siguientes criterios:
¿ Insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina (CrCl) medido o calculado < 60 ml/min (calculado por el método de Cockcroft-Gault o con la orina de 24 horas).
¿ Estado funcional del ECOG ¿ 2.
¿ Hipoacusia audiométrica de grado ¿ 2 según los CTCAE v.4 (desplazamiento del umbral >25 dB promediado en dos frecuencias consecutivas en al menos un oído; no es obligatorio realizar la prueba en la selección; podrá realizarse a criterio del investigador).
¿ Neuropatía periférica de grado ¿ 2 según los CTCAE v.4.
¿ Insuficiencia cardíaca en clase III de la New York Heart Association (NYHA).
5. Ha recibido tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137).
6. Ha recibido tratamiento con factor de crecimiento hematopoyético, como factor estimulador de las colonias de granulocitos (G-CSF) o GM-CSF en los 14 días previos a la aleatorización.
7. Ha recibido tratamiento antineoplásico sistémico previo, incluidos fármacos en investigación, los tres años anteriores a la aleatorización.
8. Ha recibido radioterapia previa en la vejiga.
9. Ha recibido una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. Son ejemplos de vacunas de microorganismos vivos, entre otros, los siguientes: vacuna contra el sarampión, antiparotídica, antirrubeólica, contra la varicela/zóster, contra la fiebre amarilla, antirrábica, BCG y antitifoidea. Las vacunas inyectables contra la gripe estacional contienen, por lo general, virus muertos y están permitidas; en cambio, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, FluMist®) son vacunas de virus vivos atenuados y no están permitidas.
10. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un fármaco en investigación o ha usado un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis de la intervención del estudio.
11. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
12. Tiene hipersensibilidad a los AcM (incluido pembrolizumab) y/o a cualquiera de sus excipientes.
13. Presenta hipersensibilidad grave (grado ¿ 3) a cisplatino y/o gemcitabina y a cualquiera de sus excipientes.
14. Tiene una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticosteroides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y se permite su uso.
15. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroides o presenta una neumonitis activa.
16. Tiene una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico. El participante podrá repetir el proceso de selección una vez resuelta la infección.
17. Tiene antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No es necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales (véase el apéndice 7).
18. Tiene antecedentes de hepatitis B (reactividad del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o infección activa por el virus de la hepatitis C (definida como un valor detectable de ARN del VHC mediante análisis cualitativo de ácidos nucleicos). Nota No es necesario realizar pruebas de hepatitis B y C a menos lo exijan autoridades sanitarias .RESTO leer Protoc.

VARIABLES PRINCIPALES 1-Ratio de respuesta patológica completa en todos los participantes
2-Ratio de respuesta patológica completa en los participantes cuyos tumores expresen PD-L1 con una PPC ¿10
3-Supervivencia libre de eventos en todos los participantes
4-Supervivencia libre de eventos en participantes cuyos tumores expresen PD-L1 con una PPC ¿10.

VARIABLES SECUNDARIAS 1-Supervivencia global en todos los participantes
2-Supervivencia global en participantes cuyos tumores expresen PD-L1con una PPC ¿10
3-Supervivencia libre de enfermedad en todos los participantes
4-Supervivencia libre de enfermedad en participantes cuyos tumores expresen PD-L1 con una PPC ¿10
5-Tasa de descenso del estadío anatomopatológico en todos los participantes
6-Tasa de descenso del estadío anatomopatológico en participantes cuyos tumores expresen PD-L1 con una PPC ¿10
7-Porcentaje de participantes que experimenten acontencimientos adversos (AA)
8-Porcentaje de participantes que discontinuen el uso del fármaco a consencuencia de in acontecimiento adverso (AA)
9-Porcentaje departicipantes que experimenten complicaciones perioperatorias
10-Cambio en los acontencimientos reportados por los pacientes desde el momento basal en la puntuación total de la evaluación sobre la terapia contra el cáncer - General (FACT-G)
11-Cambio en los acontencimientos reportados por los pacientes desde el momento basal en la puntuación total FACT B1-Cys
12- Cambio en los acontencimientos reportados por los pacientes desde el momento basal en FACT-B1-Cys- índice del resultado del estudio (TOI)
13-Cambio en los acontencimientos reportados por los pacientes desde el momento basal en la puntuación visual analógica (VAS) en EQ-5D-5L
14-Cambio en los acontencimientos reportados por los pacientes desde el momento basal en la puntuación de utilidad de EQ-5D-5L
15. Tiempo hasta el deterioro
16-Tiempo hasta el deterioro de acuerdo a los criterios del EQ-5D-5L VAS.

OBJETIVO PRINCIPAL 1.Comparar las tasas de respuesta completa anatomopatológica (RCap) obtenidas en el grupo A (pembrolizumab preoperatorio + quimioterapia neoadyuvante + cistectomía radical (CR) + disección de ganglios linfáticos pélvicos [DGLP]) y el grupo B (placebo preoperatorio + quimioterapia neoadyuvante + CR + DGLP), basándose en una revisión anatomopatológica centralizada, en participantes cuyos tumores expresen ligando 1 de muerte programada (PD-L1) con una puntuación positiva combinada (PPC) ¿ 10 y en todos los participantes, independientemente de la puntuación PPC.
2.Comparar la supervivencia sin acontecimientos (SSA) entre el grupo A (pembrolizumab perioperatorio + quimioterapia neoadyuvante + CR + DGLP) y el grupo B (placebo perioperatorio + quimioterapia neoadyuvante + CR + DGLP), evaluados en los participantes cuyos tumores expresan PD-L1 con una PPC ¿ 10 y en todos los participantes, con independencia de la PPC.

OBJETIVO SECUNDARIO 1-Comparar la supervivencia global (SG) entre el grupo A (pembrolizumab perioperatorio + quimioterapia neoadyuvante + CR + DGLP) y el grupo B (placebo perioperatorio + quimioterapia neoadyuvante + CR + DGLP), evaluados en los participantes cuyos tumores expresan PD-L1 con una PPC ¿ 10 y en todos los participantes, con independencia de la PPC.
2.Evaluar la supervivencia sin enfermedad (SSE) entre los participantes del grupo A y del grupo B, que estén libres de enfermedad después de la cirugía, basándose en los participantes cuyos tumores expresan PD-L1 con una PPC ¿ 10 y en todos los participantes, con independencia de la PPC.
3.Comparar la tasa de descenso del estadio anatomopatológico (DEap) entre el grupo A y el grupo B evaluados en los participantes cuyos tumores expresan PD-L1 con una PPC ¿ 10 y en todos los participantes, con independencia de la PPC.
4.Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de pembrolizumab + quimioterapia + CR + DGLP.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1- Aproximadamente hasta 4 meses ( momento de la cirugía)
2-Aproximadamente hasta 4 meses (momento de la cirugía)
3- Aproximadamente hasta 5,5 años
3- Aproximadamente hasta 5,5 años.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1- Aproximadamente hasta 5,5 años
2- Aproximadamente hasta 5,5 años
3- Desde Aproximadamente 5 meses hasta aproximadamente 5,5 años
4- Desde Aproximadamente 5 meses hasta aproximadamente 5,5 años
5-Hasta aproximadamente 4 años( momento de la cirugía)
6-Hasta aproximadamente 4 años( momento de la cirugía)
7- Aproximadamente hasta 5,5 años
8-Aproximadamente hasta 1 año
9- Aproximadamente hasta 1 año
10-Aproximadamente hasta 5,5 años
11.Aproximadamente hasta 5,5 años
12-Aproximadamente hasta 5,5 años
13-Aproximadamente hasta 5,5 años
14.Aproximadamente hasta 5,5 años
15.Aproximadamente hasta 5,5 años
16-Aproximadamente hasta 5,5 años.

JUSTIFICACION Este estudio se ha diseñado para evaluar la eficacia antitumoral y la seguridad de pembrolizumab perioperatorio quimioterapia en comparación con un placebo el tratamiento convencional actual (quimioterapia sola) en participantes con cáncer de vejiga con invasión muscular (CVIM) en estadio 2-4A, resecable y avanzado locorregionalmente.
El pembrolizumab (nombre comercial KEYTRUDA®) es un anticuerpo monoclonal (AcM) humanizado potente y muy selectivo del isotipo kappa de la inmunoglobulina G4 (IgG4) que se ha diseñado para bloquear directamente la interacción entre el receptor de muerte celular programada de tipo 1 (PD-1) y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2 (ligando de tipo 2 del receptor de muerte celular programada). Este bloqueo potencia la actividad funcional de los linfocitos diana para facilitar la regresión del tumor y, en última instancia, el rechazo inmunitario.
El pembrolizumab está aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos (EE.UU.) para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial (CU) localmente avanzado o metastásico que no son aptos para recibir quimioterapia con cisplatino y cuyos tumores expresan PD-L1 con una PPC ¿ 10 o que no son aptos para recibir quimioterapia con platino con independencia del estado de PD-L1 [U.S. Prescribing Information 2018]. El pembrolizumab también está aprobado para el tratamiento de pacientes con CU localmente avanzado o metastásico que presentan progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia con platino.
El pembrolizumab está aprobado en otras indicaciones (cáncer de pulmón, cáncer recurrente de cabeza y cuello, cáncer gástrico y cáncer de cuello uterino) [U.S. Prescribing Information 2018]y se encuentra actualmente en fase de desarrollo clínico para varias neoplasias malignas avanzadas[U.S. Prescribing Information 2018].

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 790.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 23/05/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 22/05/2019. FECHA DICTAMEN 17/05/2019. FECHA INICIO PREVISTA 18/06/2019. FECHA INICIO REAL 07/06/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 05/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive P.O. Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, New Jersey. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA GIRONA - HOSPITAL JOSEP TRUETA

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA GIRONA - HOSPITAL JOSEP TRUETA. LOCALIDAD CENTRO Girona. PROVINCIA GERONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 22/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 20/06/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL DEL MAR.

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 22/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 13/06/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL SAN PEDRO DE ALCÁNTARA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SAN PEDRO DE ALCÁNTARA. LOCALIDAD CENTRO Cáceres. PROVINCIA CÁCERES. COMUNIDAD AUTÓNOMA EXTREMADURA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 22/05/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID

NOMBRE CENTRO HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID. LOCALIDAD CENTRO Pozuelo de Alarcón. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 10/06/2019. FECHA ACTIVACIÓN 07/06/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL VIRGEN DE VALME

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE VALME. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 22/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 01/07/2019.

CENTRO 6: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 22/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 21/06/2019.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 22/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 12/06/2019.

CENTRO 8: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

NOMBRE CENTRO FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 22/05/2019.

CENTRO 9: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 22/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 07/06/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN KEYTRUDA® (pembrolizumab, MK-3475). DETALLE A total of 17 cycles of pembrolizumab treatment are planned (4 in the preoperative phase and 13 in the postoperative phase). PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE A total of 17 cycles of pembrolizumab treatment are planned (4 in the preoperative phase and 13 in the postoperative phase). PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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