Ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de pembrolizumab (MK-3475) más quimioterapia en comparación con quimioterapia más placebo en el tratamiento de primera línea del cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (KEYNOTE-826).

Fecha: 2018-11. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-001440-53.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Ensayo de fase 3 de pembrolizumab más quimioterapia como primera línea en el cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de pembrolizumab (MK-3475) más quimioterapia en comparación con quimioterapia más placebo en el tratamiento de primera línea del cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (KEYNOTE-826).

INDICACIÓN PÚBLICA Mujeres con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de cuello uterino.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Mujer con una edad mínima de 18 años el día de firma del consentimiento informado.
2. Carcinoma epidermoide, carcinoma adenoepidermoide o adenocarcinoma persistente, recurrente o metastásico de cuello uterino que no haya sido tratado con quimioterapia sistémica y que no sea susceptible de tratamiento curativo (como cirugía y/o radioterapia).
3. No embarazadas (apéndice 5) ni en período de lactancia y cumplimiento de al menos una de las condiciones siguientes:
a. No ser una mujer en edad fértil (MEF) según se define en el apéndice 5, o
b. Ser una MEF que se compromete a seguir las normas sobre métodos anticonceptivos que se detallan en el apéndice 5 durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis de pembrolizumab/placebo y 210 días después de la última dosis de quimioterapia/ bevacizumab.
4. La participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento informado por escrito para el estudio. La participante también podrá otorgar su consentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, la participante podrá participar en el estudio principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras
5. Presencia de enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1, según la evaluación del investigador/radiólogo del centro. Las lesiones ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables únicamente si se ha constatado progresión en dichas lesiones.
6. Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral de archivo o de una biopsia reciente, con aguja gruesa o por escisión, de una lesión tumoral no irradiada previamente para una determinación prospectiva de la expresión PD-L1 antes de la aleatorización.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 en los 14 días previos a la aleatorización.
8. Tener una función orgánica adecuada,.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Mujer en edad fértil que dé positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 72 horas previas a la aleatorización. Si el resultado de la prueba en orina es positivo o no puede confirmarse que sea negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
2. Presencia de metástasis activas en el SNC y/o de meningitis carcinomatosa. Las participantes con metástasis cerebrales conocidas podrán participar siempre que las metástasis cerebrales hayan sido tratadas previamente (excepto con quimioterapia) y se encuentren radiológicamente estables. Para demostrar la estabilidad radiológica de las metástasis cerebrales tratadas previamente se requieren, como mínimo, dos estudios de imagen cerebrales posteriores al tratamiento: 1) El primer estudio de imagen cerebral deberá obtenerse una vez finalizado el tratamiento de las metástasis cerebrales. 2) El segundo estudio de imagen cerebral deberá obtenerse durante la selección (es decir, en los 28 días previos a la aleatorización) y más de cuatro semanas después del estudio de imagen cerebral posterior al tratamiento previo
3. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento activo en los últimos tres años.
4. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la aleatorización.
5. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y se permitirá su uso.
6. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
7. Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
8. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
9. Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (reactividad del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o de infección activa por el virus de la hepatitis C (definida como detección de ARN del virus de la hepatitis C [VHC] [cualitativo]).
10. Antecedentes de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).
11. Recepción de un tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137).
12. Recepción de quimioterapia sistémica previa como tratamiento del cáncer de cuello uterino (se permite la quimioterapia utilizada como radiosensibilizante y finalizada al menos dos semanas antes de la aleatorización).
13. La participante no se ha recuperado debidamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención quirúrgica antes de la aleatorización.
14. Recepción de radioterapia en las dos semanas previas a la aleatorización. Las participantes deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radioterapia, no precisar corticoides y no haber sufrido una neumonitis por radiación. Se permite un reposo farmacológico de una semana en caso de radioterapia paliativa (¿ 2 semanas de radioterapia) por enfermedad que no afecta al sistema nervioso central (SNC).
15. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la aleatorización. Algunos ejemplos de vacunas de microorganismos vivos son, entre otros, los siguientes: vacuna contra el sarampión, antiparotídica, antirrubeólica, contra la varicela/zoster, contra la fiebre amarilla, antirrábica, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y antitifoidea. Las vacunas inyectables contra la gripe estacional contienen, por lo general, virus muertos y están permitidas; en cambio, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, FluMist®) son vacunas de virus vivos atenuados y no están permitidas.
16. Presencia de hipersensibilidad grave (grado ¿ 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
17. Contraindicación o hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de cisplatino, carboplatino, paclitaxel o bevacizumab. NOTA: Los investigadores deben utilizar la ficha técnica local para conocer las contraindicaciones, los medicamentos prohibidos y las precauciones de uso.
18. Participación activa o pasada en un estudio de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la aleatorización.
19. Embarazo, en período de lactancia o intención de concebir durante el período previsto del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis de pembrolizumab/placebo y 210 días después de la última dosis de quimioterapia.

Leer en el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES 1. Supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1), según una revisión central independiente y enmascarada (RCIE).
2. Comparar la supervivencia global (SG).

VARIABLES SECUNDARIAS 1) tasa de respuestas objetivas (TRO)conforme a los criterios RECIST1.1, según una revisión central independiente y enmascarada.
2) Duración de la respuesta (DOR) conforme a los criterios RECIST1.1, según una revisión central independiente y enmascarada
3) Supervivencia sin progresión a los 12 meses conforme a los criterios RECIST1.1, según una revisión central independiente y enmascarada
4) Evaluar las variaciones de las evaluaciones de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) mediante la puntuación global del cuestionario QLQ-C30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC).
5) Comparar la seguridad y la tolerabilidad de las dos ramas de tratamiento mediante la proporción de acontecimientos adversos (AA).

OBJETIVO PRINCIPAL 1. Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1), según una revisión central independiente y enmascarada (RCIE).
2. Comparar la supervivencia global (SG).

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Evaluar la tasa de respuestas objetivas (TRO), la duración de la respuesta (DR) y la SSP a los 12 meses conforme a los criterios RECIST 1.1, según una RCIE.
2. Comparar la seguridad y la tolerabilidad mediante la proporción de acontecimientos adversos (AA).
3. Evaluar las variaciones de las evaluaciones de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) mediante la puntuación global del cuestionario QLQ-C30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El primer análisis intermedio (análisis intermedio de SSP y SG) se llevará a cabo cuando se hayan observado aproximadamente 370 eventos SSP para un PPC¿1. El segundo análisis intermedio (análisis de SSP final y análisis de SG intermedio) puede llevarse a cabo cuando se hayan observado al menos 435 eventos de SSP para un PPC¿1. Se estima que para entonces se observarán aproximadamente 508 eventos de SSP para todos los participantes y aproximadamente 247 eventos de SSP para un grupo PPC¿10. El análisis final (análisis final SG) se puede llevar a cabo cuando se hayan observado al menos 378 eventos SG para el grupo PPC ¿1. Se estima que para entonces se observarán aproximadamente 445 eventos SG para todos los participantes y aproximadamente 196 eventos SG para un PPC¿10.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN - Los Criterio de valoración secundarios se evaluarán en los puntos de tiempo de los Criterio de valoración primarios o cuando los datos sean suficientes para un análisis significativo.

JUSTIFICACION El objetivo de este estudio es evaluar la seguridad y eficacia del fármaco del estudio, pembrolizumab, en combinación con quimioterapia de platino y paclitaxel , para comprobar cómo actúan los fármacos y cómo reacciona ante ellos el organismo en mujeres mayores de 18 años con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico que no hayan recibido quimioterapia sistémica.
El pembrolizumab (MK-3475), también conocido como KEYTRUDA®, ha sido aprobado por algunas autoridades sanitarias para tratamiento de diversos cánceres. El pembrolizumab actúa ayudando al sistema inmunitario a combatir el cáncer.
El paclitaxel, el cisplatino y el carboplatino son fármacos de quimioterapia para el tratamiento de determinados tipos de cáncer.
En el estudio participarán unas 600 personas. El paciente recibirá el tratamiento del estudio durante 35 ciclos de tratamiento de tres semanas, aproximadamente 2 años. Es posible que también pueda optar a recibir 17 ciclos de tratamiento combinado adicional de tres semanas, aproximadamente 1 año, en la segunda fase de tratamiento.

El Promotor calcula que la duración de la participación en el estudio será de unos 28 meses, desde el momento en que se firme el documento de consentimiento informado hasta que tenga lugar el último contacto. Tras el final del tratamiento, cada participante será objeto de seguimiento durante 90 días para vigilar la aparición de acontecimientos adversos graves.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No. TOTAL 600.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 08/11/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 08/11/2018. FECHA DICTAMEN 02/11/2018. FECHA INICIO PREVISTA 19/09/2018. FECHA INICIO REAL 03/12/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 17/06/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 13/12/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive PO Box 100 08889-0100 Whitehouse Station. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO + 34 91 321 06 00. FAX + 34 91 321 05 90. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL VIRGEN MACARENA

CENTRO 2: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL

CENTRO 3: HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID

CENTRO 4: CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA

CENTRO 5: FUNDACIÓN ONKOLOGIKOA FUNDAZIOA

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO PEMBROLIZUMAB. CÓDIGO MK-3475. DETALLE 35 administrations. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN KEYTRUDA (pembrolizumab, MK-3475). DETALLE 35 administrations. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.