Ensayo de fase 2 para determinar si hay una dosis inicial menor de de lenvatinib (20 mg o 14 mg al día) que genere menos efectos adversos y funcione igual que una dosis inicial de 24 mg en adultos con cáncer tiroideo que no estén respondiendo a tratamiento, o cuyo cáncer haya reaparecido tras una recuperación inicial.

Fecha: 2016-04. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-005199-27.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo de fase 2 para determinar si hay una dosis inicial menor de de lenvatinib (20 mg o 14 mg al día) que genere menos efectos adversos y funcione igual que una dosis inicial de 24 mg en adultos con cáncer tiroideo que no estén respondiendo a tratamiento, o cuyo cáncer haya reaparecido tras una recuperación inicial.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego de fase 2 de lenvatinib (E7080) en sujetos con cáncer tiroideo diferenciado resistente a 131I para determinar si una dosis oral inicial de 20 mg o 14 mg al día proporciona una eficacia comparable a la de una dosis inicial de 24 mg, pero con un mejor perfil de seguridad.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer tiroideo avanzado que no responde a terapia radiactiva basada en Iodo.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer tiroideo diferenciado resistente a 131-I.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Diagnóstico confirmado por histología o citología de uno de los siguientes subtipos de cáncer tiroideo diferenciado a.Carcinoma papilar de tiroides: Variante folicular; Variantes (incluidas, pero no limitadas a: de células altas, de células cilíndricas, cribiforme-morular, sólido, de células oxífilas, similar al tumor de Warthin, trabecular, tumor con estroma similar a la fascitis nodular, variante de carcinoma papilar de células de Hürthle, poco diferenciado). b.Carcinoma folicular de tiroides:De células de Hürthle; De células claras; Insular
2.Enfermedad mensurable que cumple los criterios siguientes, confirmados por el laboratorio central: a.Al menos una lesión >= 1,0 cm en su diámetro mayor si es extraganglionar o >= 1,5 cm en su diámetro menor si se trata de un ganglio linfático, sucesivamente mensurable mediante TC/RM según la v1.1 RECIST. Si sólo hay una lesión diana y es extraganglionar, su diámetro mayor deberá ser >= 1,5 cm
b.Para que se consideren lesiones diana, las lesiones que se hayan sometido a radioterapia de haz externo o a tratamientos locorregionales como la ablación por radiofrecuencia deberán mostrar signos de progresión de la enfermedad según 1.1 RECIST
3.Signos de progresión de la enfermedad en los 12 meses (se admite 1 mes más para adaptarse a la fecha real del estudio radiológico de selección, es decir hasta un máximo de 13 meses) anteriores a la firma del CI, con arreglo a V.1.1 RECIST y confirmados por TC y/o RM revisadas por el servicio central de radiología
4.Resistencia al tratamiento con 131I, definida por al menos uno de los criterios: a.Una o más lesiones mensurables que no muestren captación de I en ninguna técnica de imagen con I radiactivo. b.Una o más lesiones mensurables que, según la v1.1 RECIST, han progresado en los 12 meses después del tratamiento con 131I a pesar de que el escáner anterior o posterior al tratamiento haya demostrado avidez por el I radiactivo en el momento del tratamiento. Estos no podrán ser elegibles para una posible cirugía curativa. c. Actividad acumulada del 131I > 600 mCi ó 22 GBq (última dosis al menos 6 meses antes de la inclusión)
5. Metástasis cerebrales que se hayan sometido a radioterapia cerebral total, radiocirugía estereotáctica o resección quirúrgica completa podrán participar si han permanecido clínicamente estables, asintomáticos y sin corticosteroides durante 1 mes
6.Los sujetos deberán estar recibiendo tto. supresor con tiroxina y no presentar una elevación de la TSH (TSH <= 5,50 mCi/ml). Cuando lo tolere, se modificará la dosis de tiroxina para lograr la supresión de la TSH
7.Todas las RA relacionadas con la quimio o radioterapia, salvo alopecia e infertilidad, deberán haberse resuelto hasta un grado < 2 de la v.4.03 de los CTCAE
8.Estado funcional ECOG de 0, 1 ó 2.
9.PA debidamente controlada con o sin antihipertensivos, definida como <=150/90 mm Hg en selección y sin cambios en el tratamiento antihipertensivo en la semana previa al D1C1.
10.Función renal adecuada (ClCr>= 30 ml/min por Cockcroft y Gault)
11.Función adecuada de la médula ósea: a.Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mm3. b.Recuento de plaquetas >= 100.000/mm3. c.Hemoglobina >= 9,0 g/dl
12.Coagulación sanguínea adecuada (INR =< 1,5)
13.Función hepática adecuada: a.Bilirrubina =< 1,5 LSN, salvo en hiperbilirrubinemia no conjugada o síndrome de Gilbert. b.Fosfatasa alcalina, ALT y AST =< 3 LSN (=<5 LSN si metástasis hepáticas). Si la fosfatasa alcalina es > 3 LSN (sin metástasis hepáticas) o > 5 LSN (con metástasis hepáticas) Y se sabe que el sujeto presenta también metástasis óseas, deberá separarse la fosfatasa alcalina hepática de la total y utilizarse la primera para evaluar la función hepática.
14.Ver protocolo
15.Ver protocolo
16.Ver protocolo
17.Las mujeres con capacidad reproductiva deberán evitar el embarazo y utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces durante el tratamiento con lenvatinib y durante un mes como mínimo después del final del tratamiento. Las mujeres con capacidad reproductiva no deberán mantener relaciones sexuales sin protección durante los 30 días anteriores a la incorporación al estudio y deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo eficaz (por ejemplo, abstinencia total, dispositivo intrauterino, implante anticonceptivo, anticonceptivo oral o pareja vasectomizada con azoospermia confirmada) durante todo el estudio y hasta 30 días después de la retirada del medicamento del estudio. Las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales deberán haber recibido una dosis estable de un mismo anticonceptivo hormonal desde por lo menos cuatro semanas antes de la administración del tratamiento del estudio y seguirán utilizando el mismo anticonceptivo durante el estudio y hasta 30 días después de la retirada del fármaco del estudio. Las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales orales tendrán que añadir un método de barrera.
18.Ver protocolo
19.Ver protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Carcinoma anaplásico o medular de tiroides
2.Diagnóstico de carcinomatosis meníngea.
3.Dos o más tratamientos previos dirigidos contra el VEGF/VEGFR, o cualquier tratamiento en curso para el CTD-RR que no sea la administración de hormonas tiroideas para la supresión de TSH.
4.Tratamiento previo con lenvatinib.
5.Sujetos que hayan recibido algún tratamiento antineoplásico en los 21 días anteriores o algún fármaco en investigación en los 30 días (o 5 semividas) anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio y que deberían haberse recuperado de cualquier efecto adverso relacionado con un tratamiento antineoplásico previo. Lo anterior no aplica al tratamiento supresor de la TSH con hormonas tiroideas.
6.Intervención de cirugía mayor en las 3 semanas previas a la aleatorización o cirugía electiva programada durante el estudio.
7.En los sujetos con proteinuria superior a 1+ en el análisis de orina con tira reactiva, se recogerá una muestra de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los sujetos con proteinuria >= 1 g/24 horas no podrán participar.
8.Malabsorción digestiva o cualquier otra enfermedad que, en opinión del investigador, pueda afectar a la absorción del fármaco del estudio.
9.Trastorno cardiovascular importante: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de una clase superior a la II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio o ictus en los seis meses previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio o arritmia cardíaca que precisa tratamiento médico.
10.Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) a > 480 ms según lo demostrado por un electrocardiograma (ECG) repetido o anomalías en el ECG clínicamente significativas, como una prolongación importante del intervalo QT/QTc (por ejemplo, demostración repetida de un intervalo QTc > 500 mseg).
11.Hemoptisis activa (al menos 2,5 ml de sangre de color rojo brillante) en las 3 semanas previas a la administración de la primera dosis de fármaco del estudio.
12.Infección activa (cualquier infección que exija tratamiento).
13.Cáncer activo (excepto CTD y melanoma in situ, carcinoma basocelular o epidermoide de la piel y carcinoma del cuello uterino in situ tratados definitivamente) en los últimos 24 meses.
14.Intolerancia conocida al fármaco del estudio (o a cualquiera de los excipientes).
15.Cualquier trastorno médico o de otro tipo que, en opinión del investigador, impida la participación del sujeto en un ensayo clínico.
16.Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

VARIABLES PRINCIPALES TRO6M evaluada por el investigador conforme a los criterios RECIST 1.1. La TRO6M se define como la proporción de sujetos con la mejor respuesta global (MRG) de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) en el punto temporal de la semana 24 o antes. Tasa de AAAT con un grado CTCAE igual o superior a 3 en los 6 meses posteriores a la aleatorización (en el punto temporal de la semana 24).

VARIABLES SECUNDARIAS Supervivencia libre de progresión, definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad o la fecha de fallecimiento, lo que suceda en primer lugar. Las reglas de censura basadas en la SLP se definirán en el plan de análisis estadístico (PAE) y seguirán las directrices de la FDA.
SLP2, definida como el tiempo transcurrido desde el momento de la aleatorización hasta la segunda progresión objetiva de enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.
Perfil de seguridad global y tolerabilidad.
Tiempo hasta la interrupción del tratamiento debido a un AA.
Número de reducciones de la dosis.
Tiempo hasta la primera reducción de la dosis.
Parámetros de exposición al lenvatinib de la FC plasmática
Interrelaciones de la exposición al lenvatinib, cambios en la tiroglobulina y/o TSH, otros biomarcadores séricos exploratorios y cambios en la carga tumoral y la SLP.
Relación de la exposición al lenvatinib y cambios en la PA y los AA de pérdida de peso, cansancio, náuseas, vómitos, diarrea y grados CTCAE de proteinuria derivados de determinaciones de proteínas en orina.
Efecto del tratamiento con lenvatinib en la CVRS evaluada utilizando los instrumentos validados EQ-5D-3L y FACT-G.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar si una dosis inicial de 20 mg o 14 mg de lenvatinib una vez al día (1 v/d) proporciona una eficacia comparable (basada en la tasa de respuesta objetiva [TRO] a los 6 meses [TRO6M]) con un mejor perfil de seguridad en comparación con 24 mg 1 v/d (basado en los acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento [AAAT] con un grado igual o superior a 3 en los primeros 6 meses después de la aleatorización).

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP) en sujetos tratados con dosis de lenvatinib de 24 mg, 20 mg y 14 mg 1 v/d.
Evaluar la SLP después de la siguiente línea de tratamiento (SLP2) en sujetos tratados con dosis de lenvatinib de 24 mg, 20 mg y 14 mg 1 v/d.
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de lenvatinib en dosis de 24 mg, 20 mg y 14 mg 1 v/d.
Evaluar la relación farmacocinética (FC)/farmacodinámica (FD) entre exposición y biomarcadores, eficacia y seguridad.
Evaluar el efecto del tratamiento con lenvatinib en la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) medida con los instrumentos EQ-5D-3L y FACT-G.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN TRO6M evaluada por el investigador conforme a los criterios RECIST 1.1. Tasa de AAAT con un grado CTCAE igual o superior a 3 en los 6 meses posteriores a la aleatorización.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN SLP, SLP2, seguridad global y tolerabilidad.

JUSTIFICACION Lenvatinib (también llamado LENVIMAMR y E7080) es un fármaco que está desarrollando Eisai para muchos tipos de cáncer y está aprobado en EE.UU. y Europa para el tratamiento del cáncer de tiroides diferenciado resistente al tratamiento con yodo radiactivo (CTD RR), un tipo especial de cáncer de tiroides que se ha hecho resistente al tratamiento con yodo radiactivo. La dosis aprobada es de 24 mg al día. En estudios previos de lenvatinib realizados en pacientes con CTD RR, una dosis inicial de 24 mg/día ha mostrado resultados positivos en cuanto a reducción del tamaño de los tumores. Sin embargo, la mayoría de los pacientes experimentaron efectos secundarios, por lo que tuvieron que reducir sus dosis diarias.
Este estudio se realiza como un requisito tras la comercialización por parte de la agencia europea EMEA (y de la FDA de Estados Unidos) para averiguar si hay una dosis menor de lenvatinib que cause menos efectos secundarios y funcione tan bien como la dosis actualmente aprobada para el tratamiento del CTD RR. Se compararán dosis diarias iniciales de 20 mg y 14 mg con una dosis diaria inicial de 24 mg. Las dosis iniciales de 20 mg y 14 mg no han sido aprobadas por la Agencia Europea de Medicamentos ni por las autoridades sanitarias en ningún país del mundo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 300.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 15/04/2016. FECHA DICTAMEN 14/04/2016. FECHA INICIO PREVISTA 17/05/2016. FECHA INICIO REAL 23/05/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Eisai Limited. DOMICILIO PROMOTOR Mosquito Way AL10 9SN Hatfield - Hertfordshire. PERSONA DE CONTACTO Eisai Limited - Medical Information. TELÉFONO +34 900834223. FAX . FINANCIADOR Eisai Limited. PAIS Reino Unido.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología médica.

CENTRO 2: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO MÁLAGA. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 3: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología médica.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología médica.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN LENVIMA. NOMBRE CIENTÍFICO lenvatinib. CÓDIGO E7080. DETALLE Treatment will continue until disease progression, development of unacceptable toxicity, subject requests to discontinue, withdrawal of consent, sponsor termination of the study, or until the End of Study. PRINCIPIOS ACTIVOS lenvatinib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.