Ensayo aleatorizado, doble ciego, adyuvante, controlado con placebo en personas con glioblastoma primario de nuevo diagnóstico para evaluar la eficacia y la seguridad del ácido 2-hidroxioleico (2-OHOA) en combinación con tratamiento de referencia con radioterapia y temozolomida.

Fecha: 2020-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-000365-37.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Ensayo de eficacia y seguridad de 2-OHOA en pacientes con glioblastoma.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo aleatorizado, doble ciego, adyuvante, controlado con placebo en personas con glioblastoma primario de nuevo diagnóstico para evaluar la eficacia y la seguridad del ácido 2-hidroxioleico (2-OHOA) en combinación con tratamiento de referencia con radioterapia y temozolomida.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer glioblastoma de nuevo diagnóstico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Glioblastoma multiforme primario de nuevo diagnóstico (GBMnd).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Consentimiento informado por escrito, firmado y fechado.
2. Personas capaces de entender y seguir instrucciones durante el ensayo.
3. Edad ¿18 y ¿75.
4. Pacientes con glioma maligno intracraneal recientemente confirmado histológicamente (glioblastoma OMS grado IV) que sea IDH1 no mutado (evaluación local).
5. Capacidad para tragar y retener medicamentos por vía oral.
6. Estado de metilación del promotor MGMT obtenido de forma centralizada.
7. Pacientes que se hayan sometido a resección total o parcial/incompleta y con la cantidad adecuada de tejido tumoral liberable para la evaluación de elegibilidad y firma.
8. Puntuación de estado funcional de Karnofsky (KPS) >40 %.
9. Las mujeres en edad fértil deben disponer de una prueba de embarazo negativa en la semana anterior a su inclusión en el ensayo. Los hombres y las mujeres admitidos en el estudio deben utilizar un método anticonceptivo fiable.
Las mujeres deben ser:
¿ Cualquiera SIN posibilidad de procrear: posmenopáusica (¿60 años, o <60 años y amenorrea durante 12 meses en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica con hormona estimulante de folículos [HEF] por encima de 40 U/L y estradiol por debajo de 30 ng/L; o si toma tamoxifeno o toremifeno y edad <60 años, entonces HEF y estradiol en el rango posmenopáusico), esterilizada de manera permanente (p. ej., oclusión tubárica, histerectomía, salpingectomía bilateral) o de otra manera incapacitada para quedar embarazada.
¿ O con posibilidad de procrear y que utilizan un método muy efectivo de control de la natalidad conforme a las regulaciones locales con respecto al uso de métodos de control de la natalidad para las pacientes que participan en estudios clínicos: p. ej., el uso establecido de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados; la colocación de un dispositivo intrauterino o sistema intrauterino; la esterilización de la pareja masculina (la pareja vasectomizada debe ser la única pareja de esa paciente).
10. Los hombres que sean sexualmente activos y no se hayan sometido a una vasectomía deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo de barrera, p. ej., preservativo, o bien que su pareja utilice capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervicouterino/de bóveda).
11. Función adecuada de la médula ósea, incluidos: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿1.500/mm3 o ¿1,5 x 109/L; plaquetas ¿100.000/mm3 o ¿100 x 109/L; hemoglobina ¿9 g/dL (puede haber sido transfundida).
12. Función hepática adecuada definida por un nivel de bilirrubina total ¿1,5 × el rango del límite superior de la normalidad (LSN), una aspartato-aminotransferasa (ASAT), nivel ¿2,5 × LSN, y un nivel de alanina-aminotransferasa (AAT) ¿2,5 × LSN o, para pacientes con enfermedad metastásica documentada del hígado, niveles de ASAT y AAT ¿5 × LSN. Está permitida la participación de pacientes con enfermedad de Gilbert documentada si la bilirrubina total es ¿3 x LSN.
13. Función renal adecuada definida por una depuración estimada de creatinina ¿30 mL/min según la fórmula de Cockcroft-Gault.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del producto en investigación.
2. Cualquier otro medicamento en investigación en los 30 días anteriores. Tratamiento previo, concomitante o concomitante planificado con objetivo antineoplásico incluidos (pero no limitados) NovoTumor Treatment Fields (Novo TTF), bevacizumab, tratamiento antineoplásico intratumoral o intracavitario (p. ej., obleas Gliadel) u otros tratamientos experimentales destinados a tratar el tumor.
3. Pacientes que se hayan sometido a una resección de «solo biopsia».
4. Tratamiento anticanceroso dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso en el estudio (6 semanas para mitomicina y nitrosoureas).
5. Otra cirugía mayor en los 30 días anteriores.
6. Alergia, hipersensibilidad u otra intolerancia a la temozolomida y sus excipientes, pacientes con hipersensibilidad a la dacarbazina y pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.
7. Incapacidad para someterse a una RMN.
8. Presentar gliomas difusos de la línea media o GBM multifocales (distantes de la lesión principal o contralaterales) o progresión rápida entre la RM temprana posquirúrgica y la RM prerradioterapia.
9. Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa.
10. Antecedentes de hiperlipidemia no controlada y/o la necesidad de tratamiento de reducción de lípido coincidente.
11. Necesidad de warfarina, fenitoína o sulfonilureas (glibenclamida, glimepirida, glipizida, gliburida o nateglanida).
12. Antecedentes de trastornos digestivos activos o crónicos no controlados clínicamente significativos (p. ej., enfermedad de Crohn, celiaquía, úlceras estomacales no tratadas, etc.) y enfermedades inflamatorias del aparato digestivo.
13. Diabetes mellitus no controlada, con niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) en la consulta de selección de ¿7,5 %.
14. Cardiopatía, definida concretamente conforme a cualquiera de los siguientes valores:
a. Media de intervalo QT corregido (QTc) en reposo de >470 ms (en mujeres) y >450 ms (en hombres) obtenida a partir de 3 ECG consecutivos.
b. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la realización o morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de la rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado).
c. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o riesgo de acontecimientos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipocalemia, posibilidad de taquicardia ventricular polimorfa en entorchado (Torsades de Pointes), síndrome congénito de QT largo, antecedentes familiares del síndrome congénito de QT largo o de muerte súbita sin explicación en menor de 40 años.
15. Neoplasias malignas anteriores en los últimos tres años, al margen del GBM de nuevo diagnóstico, salvo carcinoma espinocelular de la piel, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de cuello uterino que se hayan tratado satisfactoriamente.

VARIABLES PRINCIPALES ¿ SSP de acuerdo con los criterios RANO evaluados después de que ocurran al menos 124 acontecimientos de SSP. La aparición de la progresión de la enfermedad para calcular la SSP será determinada en primer lugar por el investigador según la evaluación local de las imágenes y otra información clínica. La progresión será confirmada por un comité de adjudicación/imágenes.
¿ Supervivencia global evaluada después de haber observado al menos 124 acontecimientos de SG.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ Cambios en la función neurológica, de acuerdo con los criterios de valoración neurológica en neurooncología (NANO).
¿ Evaluar medidas adicionales de eficacia, incluido:
o Tiempo transcurrido hasta la progresión (THP) (según se evalúa con los criterios RANO).
¿ CVRS evaluada mediante el cuestionario de calidad de vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer, EORTC-QLQ C30, versión 3.0 y QLQ-BN20 específico para el cáncer cerebral.
¿ La incidencia de acontecimientos adversos (AA) relacionados con la combinación de 2-OHOA con RT y TMZ y de acuerdo con CTCAE INC, versión 5.0.
¿ La farmacocinética de la población se evaluará en muestras de plasma recogidas de acuerdo con un esquema de muestreo disperso.
¿ Biomarcadores proteómicos, genómicos, lipidómicos y transcriptómicos en tejidos sanguíneos y tumorales.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de 2-OHOA en combinación con el tratamiento de referencia (TdR) de radioterapia (RT) y temozolomida (TMZ), según la evaluación de:
¿ Supervivencia sin progresión (SSP) utilizando los criterios de la evaluación de respuesta en neurooncología (RANO) para aplicación de la autorización condicional de comercialización (CMA, por sus siglas en inglés).
¿ Supervivencia total (ST), para aplicación de autorización de comercialización completa (FMA, por sus siglas en inglés).
La detección de una amplia gama de efectos del tratamiento (mediante la reestimación del tamaño de la muestra) y la caracterización de un subgrupo opcional de quienes responden al tratamiento (característica de detección de firmas) son objetivos principales integrados en el diseño adaptativo del estudio.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Evaluar la respuesta clínica:
o Cambios en la función neurológica, de acuerdo con los criterios de valoración neurológica en neurooncología (NANO).
¿ Evaluar medidas adicionales de eficacia, incluido:
o Tiempo transcurrido hasta la progresión (THP) (según se evalúa con los criterios RANO).
¿ Evaluar la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS)
¿ Describir las características de la seguridad y la tolerancia de 2-OHOA en combinación con RT y TMZ.
¿ Describir las características de la farmacocinética (FC) y la farmacodinámica (FD) de 2-OHOA en combinación con RT y TMZ.
¿ Explorar más a fondo el mecanismo de acción (MdA) de 2-OHOA.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Evaluados respectivamente tras la observación de un mínimo de 150 acontecimientos de Supervivencia sin progresión (SSP) y 133 acontecimientos de Supervivencia total (ST), respectivamente. Se espera que el análisis de Supervivencia sin progresión pueda ser realizado alrededor de 2 años antes que el análisis de Supervivencia total.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Cada criterio secundario de valoración será analizado en el orden listado sólo después que la superioridad de la dosis seleccionada (grupos B o C) con respecto a los criterios primarios de valoración (SSP y ST) sea establecida y todos los criterios secundarios de valoración de eficacia precedentes muestren resultados estadísticamente significativos.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 234.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 30/06/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 30/06/2020. FECHA DICTAMEN 23/06/2020. FECHA INICIO PREVISTA 01/06/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 30/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Laminar Pharmaceuticals. DOMICILIO PROMOTOR Ctra de Valldemossa Km 7,4 ParcBit E-07121 Palma de Mallorca. PERSONA DE CONTACTO SMS-oncology - Miraj Murshed. TELÉFONO +31 020 4350580. FAX +31 020 4350589. FINANCIADOR Laminar Pharmaceuticals , European Commission (Horizon 2020 programme). PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

CENTRO 4: HOSPITAL DEL MAR.

CENTRO 5: HOSPITAL DE SABADELL

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Temozolomide

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Temodal®. NOMBRE CIENTÍFICO temozolomide. DETALLE 35 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Temozolomide. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si. ATC L01AX03 - TEMOZOLOMIDA.

MEDICAMENTO 2: 2-hydroxyoleic acid (sodium salt)

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO 2-hydroxyoleic acid. CÓDIGO 2-OHOA. DETALLE There is no maximum duration of treatment of a subject indicated. A subject will be withdrawn from treatment as indicated at section 3.6 of the protocol. PRINCIPIOS ACTIVOS 2-hydroxyoleic acid (sodium salt). FORMA FARMACÉUTICA Polvo para suspensión oral. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.