Ensayo con enzalutamida dirigido al subtipo Her2-enriquecido por PAM50 en pacientes con cáncer de mama avanzado/metastásico con receptores hormonales positivo/HER2-negativo.

Fecha: 2019-10. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-002806-28.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Ensayo con enzalutamida en pacientes del grupo molecular HER2-enriquecido con cáncer de mama metastásico.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo con enzalutamida dirigido al subtipo Her2-enriquecido por PAM50 en pacientes con cáncer de mama avanzado/metastásico con receptores hormonales positivo/HER2-negativo.

INDICACIÓN PÚBLICA Hombres o Mujeres premenopáusicas/posmenopáusicas ¿ 18 años con cáncer de mama luminal metastásico resistentes a la terapia endocrina.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Hombres o Mujeres premenopáusicas/posmenopáusicas ¿ 18 años con cáncer de mama localmente avanzado/metastásico RH+/ HER2 negativo resistentes a la terapia endocrina.

CRITERIOS INCLUSIÓN * Consentimiento informado por escrito para todos los procedimientos del estudio según a los requisitos reglamentarios locales antes de comenzar los procedimientos específicos del protocolo.
*Sujetos con progresión durante o después de al menos 1 tratamiento antineoplásico sistémico previo.
*Pacientes de ambos sexos.
*Estado funcional 0 2.
*Edad ¿18 años.
*Mujeres pre/perimenopáusicas y posmenopáusicas. El estado posmenopáusico se define por:
-Ovariectomía bilateral previa o
-Edad ¿ 60 o
-Edad < 60 años y amenorrea durante ¿ 12 meses (en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica) y FSH y estradiol dentro del intervalo posmenopáusico según las normas locales.
-Si una paciente está tomando tamoxifeno o toremifeno y tiene < 60 años, las concentraciones plasmáticas de FSH y estradiol deben estar dentro del intervalo posmenopáusico según los valores locales.
-En las mujeres con amenorrea inducida por el tratamiento se necesitan determinaciones de FSH o estradiol para garantizar el estado menopáusico.
*Esperanza de vida ¿ 12 semanas.
*CM localmente avanzado o metastásico no susceptible de intención curativa.
*Enfermedad con RH positivos/HER2 negativo confirmada histológicamente basándose en la biopsia más reciente antes de firmar el consentimiento informado.
-La negatividad de HER2 se define como cualquiera de las circunstancias siguientes según la evaluación del laboratorio local: IHQ 0, IHQ 1+ o IHQ 2+/hibridación in situ (HIS/FISH) negativa según directrices de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) College of American Pathologists Guideline (CAP).
-La positividad para RE o RP se define como > 1% de las células que expresan RH mediante análisis IHQ según directrices de la ASCO CAP
oLos pacientes deberán presentar un foco de enfermedad susceptible de someterse de forma segura a una biopsia, según la evaluación del investigador, y ser candidatos a una biopsia tumoral según directrices del centro.
*Posibilidad de realizar una biopsia previa al inicio del tratamiento y su repetición a las 2 semanas (14 21 días) en la misma localización. Se proporcionará un bloque tumoral fijado en formol e incluido en parafina (FFIP). El tejido tumoral debe ser de buena calidad basándose en el contenido tumoral total y viable y debe evaluarse de forma centralizada para el análisis PAM50 antes del reclutamiento. No podrán participar los pacientes cuyo tejido tumoral no sea evaluable para el análisis central. Se recomienda enviar la biopsia directamente al laboratorio central tras confirmar la existencia de tumor, para no retrasar la inclusión, sin necesidad de realizar estudios IHQ en el mismo.
-Las muestras aceptables comprenden biopsias con aguja gruesa de tejido tumoral profundo o biopsias por escisión, incisión, con sacabocados o con pinzas de lesiones cutáneas, subcutáneas o mucosas o biopsias de metástasis óseas.
-Las muestras de aspiración con aguja fina, cepillado, sedimento celular de derrame pleural y lavado no son aceptables.
*El paciente debe estar dispuesto a someterse a una biopsia antes del inicio del tratamiento y a repetirla trás 2 semanas (14 21 días) en la misma localización.
*Los siguientes subtipos identificados en la biopsia tumoral previa al tratamiento, evaluados mediante el análisis PAM50 en el laboratorio central:
-HER2 E (Cohorte A)
-Luminal A y Luminal B (Cohorte B).
*No más de 4 líneas previas de quimioterapia para el CM recurrente, localmente avanzado o metastásico.
*Enfermedad resistente al tratamiento hormonal, definida como la presencia de recidiva de la enfermedad durante el tratamiento hormonal adyuvante para el cáncer de mama en estadio precoz o progresión de la enfermedad del CM localmente avanzado/metastásico durante el tratamiento hormonal. No hay límite de los fármacos hormonales recibidos anteriormente.
criterios RECIST 1.1.
*Función orgánica adecuada, determinada por las siguientes pruebas analíticas realizadas en los 28 días previos al reclutamiento:
-Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿ 1,5 × 109/l.
-Hemoglobina (Hb) ¿ 9 g/dl (se permiten la transfusión de glóbulos rojos y/o la administración de eritropoyetina 7 días antes del tratamiento del estudio).
-Plaquetas ¿ 75.000/mm3
-Índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (TP) ¿ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) y tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) dentro del intervalo terapéutico
-Creatinina sérica ¿1,5 veces el LSN
-AST o ALT ¿ 3 x LSN.
-Bilirrubina sérica ¿ 1,5 veces el LSN a menos que el paciente presente una enfermedad no maligna documentada.
*Capacidad para tragar el fármaco del estudio y cumplir los requisitos del estudio.
*Resolución de todos los efectos tóxicos agudos del tratamiento o de los procedimientos quirúrgicos previos hasta la situación basal o un grado ¿ 1 (excepto alopecia u otras toxicidades que no se consideren un riesgo para la seguridad del paciente) según CTCAE del NCI, versión 5.0.

CRITERIOS EXCLUSIÓN * Antecedentes de metástasis en el SNC o enfermedad leptomeníngea actuales o tratadas previamente. No es obligatorio realizar pruebas sobre metástasis en el SNC no es obligatorio.
*Antecedentes de convulsiones o cualquier trastorno que pueda predisponer a las convulsiones.
* Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa en los 6 meses previos al reclutamiento, definida como:
- Infarto de miocardio.
- Angina no controlada suficientemente o arritmia cardíaca grave no controlada con medicación adecuada.
- Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de clase ¿ II de la New York Health Association (NYHA).
- Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsade de pointes).
- Antecedentes de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado de Mobitz II sin implantación de un marcapasos permanente.
- Hipotensión, indicada por una presión arterial sistólica < 86 milímetros de mercurio (mm Hg) en 2 determinaciones consecutivas en la visita de selección.
- Bradicardia, indicada por una frecuencia cardíaca < 50 latidos por minuto en el registro del electrocardiograma (ECG) de selección.
- Hipertensión no controlada, indicada por una presión arterial sistólica > 170 mm Hg o una presión arterial diastólica > 105 mm Hg en 2 determinaciones consecutivas en la visita de selección.
* Incapacidad para tragar comprimidos, cirugía de reducción amplia del estómago o el intestino delgado o cualquier trastorno digestivo activo que pueda alterar la absorción del tratamiento del ensayo (p. ej., enfermedad ulcerosa péptica activa; enfermedad celíaca no controlada).
* Intervención de cirugía mayor en las 4 semanas previas a la asignación o previsión de la necesidad de cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.
* Uso de medicamentos que puedan reducir el umbral convulsivo o tratamiento concomitante con inductores potentes de la CYP3A4.
* Tratamiento con warfarina y anticoagulantes cumarínicos. Se permite el uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular (HBPM).
* Intolerancia a la fructosa.
* Tratamiento con cualquier fármaco antineoplásico disponible comercialmente o en investigación en los 14 días previos al tratamiento del ensayo.
* Reacción de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes de la cápsula, como Labrasol, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
* Enfermedad, infección o trastorno sistémico grave en la actualidad que, en opinión del investigador, impida la inclusión del paciente.
* Presencia de circunstancias psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que puedan obstaculizar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; estas circunstancias se deberán comentar con la paciente antes de la inscripción en el ensayo.
* Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
* Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis B (definida como reactividad al antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como detección de ARN del VHC [cualitativa]). Nota: no es necesario realizar pruebas de hepatitis B y C a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
* Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias conocido que pueda interferir en la cooperación con los requisitos del ensayo.
* Estar embarazada o en la lactancia, o esperando de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis de enzalutamida.
*Tratamiento con cualquier agente aprobado o en investigación que bloquee la síntesis de andrógenos o se dirija al RA (por ejemplo, acetato de abiraterona, ARN-509, bicalutamida, enzalutamida, ODM-201, TAK-448, TAK-683, TAK-700); o pacientes que hayan progresado con Exemestano en un entorno adyuvante/avanzado no están permitidos; los pacientes que hayan recibido tratamiento de menos de 28 días o placebo en un estudio en investigación son aceptables.

VARIABLES PRINCIPALES Cambios relativos en la firma de proliferación de 11 genes de la PAM50 después de 2 semanas (14-21 días) de tratamiento con enzalutamida. Estas variaciones se analizarán según la fórmula: Inhibición media = 100 [media geométrica (después del tratamiento / antes del tratamiento · 100)].

VARIABLES SECUNDARIAS -Cambios relativos en la firma de proliferación de 11 genes de la PAM50 después de 2 semanas (14-21 días) de tratamiento con enzalutamida. Estas variaciones se analizarán según la fórmula: Inhibición media = 100 [media geométrica (después del tratamiento / antes del tratamiento · 100)].
Se comparará la supresión media en ambas cohortes.

Incidencia, duración y gravedad de los eventos adversos (EA) evaluados por el NCI Common Terminology for Classification of Adverse Events (CTCAE) versión 5, incluidas las reducciones de dosis, los retrasos y las interrupciones del tratamiento.

Cambios relativos de 33 firmas genéticas y 770 genes después de 2 semanas (14-21 días) de tratamiento con enzalutamida de la semana 3 a la progresión (en aquellos pacientes que dan su consentimiento para una biopsia opcional). Este estudio se realizará utilizando el panel nCounter Breast 360TM.

Cambio en el subtipo de tumor PAM50 "call" entre antes y después de 2 semanas (14-21 días) del tratamiento. Y desde la semana 3 hasta la progresión (en aquellos pacientes que dan su consentimiento para una biopsia opcional).

Identificación de genes o firmas en basal cuya expresión está asociada a un efecto antiproliferativo (firma de proliferación de 11 genes PAM50) después de la enzalutamida.

Proporción de mutaciones somáticas en muestras de ambas cohortes que utilizan un panel de secuenciación de genes específico.

Análisis de la expresión de AR por IHC (% de expresión nuclear en célula tumoral) antes y después de 21 días de tratamiento en cohortes A y B.

Cambios relativos en el porcentaje de células que expresan Ki67 por IHC después de 21 días de enzalutamida en tumores HER2-E y Luminal A/B.

Análisis de infiltración de linfocitos en secciones de hematoxilina y FFPE teñidas de eosina. Cambio porcentual (%) en la infiltración de It-TIL y Str-TIL entre antes y después de 2 semanas (14-21 días) de tratamiento con enzalutamida y a la progresión (en aquellos pacientes que consienten en una biopsia opcional).

Cuantificación de los niveles iniciales de ctADN y a las 2 semanas (14-21 días) después del tratamiento. Determinación de cambios cuantitativos al día 21, a la progresión o al final del ensayo por otras razones.

Proporción de pacientes que tienen una respuesta parcial (RP) o completa (RC) a la terapia.

Proporción de pacientes que logran una respuesta objetiva (OR: PR o CR), o estabilización de la enfermedad (SD) por RECIST v.1.1. durante al menos 12 semanas de tratamiento.

Tiempo desde la primera aparición de una OR documentada hasta la progresión de la enfermedad (EP), según lo determinado localmente por el investigador mediante el uso de RECIST v.1.1, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.

Tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la EP según RECIST v.1.1.

Tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la primera aparición de la progresión de la enfermedad, según lo determinado localmente por el investigador mediante los criterios RECIST v.1.1, o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar el efecto antiproliferativo de la enzalutamida después de 2 semanas (14-21 días) de tratamiento en el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico RH+/HER2 negativo y resistente al tratamiento hormonal con un subtipo HER2 E según la plataforma PAM50 (Cohorte A).

OBJETIVO SECUNDARIO -Evaluar el efecto antiproliferativo de enzalutamida tras 2 semanas de tratamiento en la Cohorte B
-Comparar el efecto antiproliferativo entre las Cohortes A y B
-Evaluar la seguridad de la enzalutamida
-Identificar cambios en la expresión génica y en el subtipo de PAM50 antes y después del tratamiento
-Obtener una nueva firma de respuesta a la enzalutamida basada en la expresión génica
-Identificar diferencias en la distribución de mutaciones somáticas entre cohortes
-Medir la expresión de RA y de Ki-67 mediante inmunohistoquímica en células tumorales en muestras basales y tratadas
-Identificar cambios en los linfocitos intratumorales y estromales en biopsias antes y después del tratamiento e identificar variaciones en concentraciones de ADNtc durante el tratamiento
-Evaluar tasa de respuestas objetiva global mediante RECIST modificados versión 1.1
-Evaluar la tasa de control de la enfermedad
-Determinar la duración de respuesta, tiempo a la progresión tumoral y la SSP.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 2 semanas (14-21 días).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 2 semanas (14-21 días).

JUSTIFICACION En el cáncer de mama que tienen Receptor Hormonal positivo /HER2-negativo (RH /HER2-negativo), los tumores que caen dentro del subtipo enriquecido en HER2- (HER2-E) según la plataforma PAM50 (test genético de cáncer de mama) presentan dependencia de los receptores de andrógenos (RA). La hipótesis principal del estudio es que la enzalutamida induce una detención significativa de la proliferación en el cáncer de mama RH /HER2-negativo del subtipo HER2-E determinado por la plataforma PAM50. Se incluirán 40 pacientes. Una disminución significativa de la proliferación en la cohorte HER2-E iría en favor de que el subtipo HER2-E fuera un biomarcador molecular de la dependencia de los receptores de andrógenos.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 25/10/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 25/10/2019. FECHA DICTAMEN 16/10/2019. FECHA INICIO PREVISTA 01/10/2019. FECHA INICIO REAL 15/06/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 29/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR SOLTI. DOMICILIO PROMOTOR C/ BALMES 89 3-7 08008 BARCELONA. PERSONA DE CONTACTO SOLTI - AREA INVESTIGACON CLINICA. TELÉFONO 933436302. FAX 932702383. FINANCIADOR Breast Cancer Research Foundation (BCRF) Drug Research Collaborative. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN ALCORCÓN

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 6: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL

CENTRO 7: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

CENTRO 8: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Xtandi. NOMBRE CIENTÍFICO Enzalutamida. DETALLE Hasta la progresión de la enfermedad, fallecimiento, toxicidad inaceptable, retirada del consentimiento o decisión del investigador. PRINCIPIOS ACTIVOS ENZALUTAMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula blanda. HUÉRFANO No. ATC L02BB04 - ENZALUTAMIDA.

Fuente de datos: REEC.