Ensayo clínico para investigar la seguridad y eficacia de la combinación de eribulina con PQR309 en pacientes con cáncer de mama HER2 negativo y triple negativo localmente avanzado o metastásico.

Fecha: 2016-01. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-004225-14.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico para investigar la seguridad y eficacia de la combinación de eribulina con PQR309 en pacientes con cáncer de mama HER2 negativo y triple negativo localmente avanzado o metastásico.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico abierto, multicentrico, fase 1/2b, no aleatorizado para investigar la seguridad y eficacia de la combinación de eribulina con PQR309 en pacientes con cáncer de mama HER2 negativo y triple negativo localmente avanzado o metastásico.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de mama HER2 negativo y triple negativo localmente avanzado o metastásico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de mama HER2 negativo y triple negativo localmente avanzado o metastásico.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Mujeres ? 18 años de edad en el momento de la firma del consentimiento informado.
2. Diagnóstico histológicamente/citológicamente confirmado de cáncer de mama.
3. Pruebas radiológicas de cáncer de mama metastásico o localmente avanzado inoperable.
4. Cáncer de mama HER2 negativo (basado en la biopsia analizada más reciente) definido como prueba de hibridación in situ (ISH) con un resultado negativo o estado de inmunohistoquímica (IHC) de 0, 1+ o 2+ (en caso de IHC 2+, será necesario realizar una prueba de hibridación in situ con un resultado negativo) mediante pruebas analíticas locales.
5. Estado de receptor de estrógenos y receptor de progesterona conocido según las pruebas analíticas locales.
6. Haber recibido entre 2 y 5 regímenes quimioterapéuticos previos en un marco localmente avanzado y/o metastásico. El tratamiento previo debe incluir una antraciclina y un taxano en cualquier combinación u orden (salvo que esté contraindicado para alguna paciente). Se permite tratamiento antihormonal previo.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) estable ? 2.
8. Más de 4 semanas desde cualquier fármaco en investigación.
9. Función adecuada de la médula ósea y los órganos definida por los siguientes valores de laboratorio:
-Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 x 10^9/l, plaquetas ? 100 x 10^9/l, hemoglobina ? 100 g/l.
-Potasio, fosfato, calcio (corregido para la albúmina sérica) y magnesio dentro de los límites normales (DLN) del centro.
-Bilirrubina total ? 1,5 veces el límite superior normal (LSN).
-Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ? 2,5 veces el LSN o ? 5,0 x LSN en caso de metástasis hepáticas.
-Creatinina sérica ? 1,5 veces el LSN.
-Glucosa plasmática en ayunas ? 125 mg/dl (? 7 mmol/l) o HbA1c ? 7 %.
10. Pacientes que puedan y deseen deglutir y retener la medicación oral.
11. Consentimiento informado escrito obtenido según las directrices locales.
Parte de expansión:
12. Cáncer de mama triple negativo (basado en la biopsia analizada más recientemente) definido como prueba de hibridación in situ con un resultado negativo o estado de IHC de 0, 1+ o 2+ (en caso de IHC 2+, será necesario realizar una prueba de hibridación in situ con un resultado negativo) y estado de ER y RP < 10% (equivalente a una puntuación Allred en ER de 0/2 o menor)mediante pruebas analíticas locales.
13. Enfermedad medible según RECIST v.1.1 o lesiones óseas líticas o mixtas (líticas + blásticas) no medibles con un componente de tejido blando identificable que cumpla los criterios de medición de RECIST v.1.1.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tratamiento sistémico previo con inhibidores PI3K, mTOR o AKT (permitidos en la parte de escalada).
2. Tratamiento previo con eribulina (permitida en la parte de escalada).
3. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de PQR309 o eribulina.
4. Tratamiento concomitante con otro fármaco antineoplásico aprobado o en investigación.
5. Metástasis sintomáticas del SNC. La paciente debe haber completado cualquier tratamiento local previo para las metástasis del SNC ? 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio (incluida radioterapia y/o cirugía).
6. Diabetes mellitus clínicamente manifestada (tratada y/o con signos clínicos de glucosa en ayunas > 125 mg/dl o HbA1c >7 %) o diabetes mellitus inducida por esteroides documentada.
7. Neuropatía periférica de grado ? 2 de los CTCAE.
8. Ansiedad de grado ? 3 de los CTCAE.
9. Tumor maligno concurrente, salvo CM HER2 negativo, o tumor maligno durante los 3 años de inclusión en el estudio (salvo un carcinoma de células basales o escamosas adecuadamente tratado, cáncer de piel no melanomatoso o cáncer de cuello uterino resecado de forma curativa).
10. Radioterapia recibida durante ? 3 semanas o radiación de campo limitado para paliación ? 2 semanas antes del inicio del fármaco del estudio y que no se haya recuperado ni mejorado a grado 1 de los efectos secundarios relacionados de dicho tratamiento (entre las excepciones se incluye alopecia) y/o en los que se haya irradiado ? 30% de la médula ósea.
11. Ausencia de recuperación o mejora a grado 1 de los efectos secundarios relacionados (salvo alopecia) de cualquier tratamiento antineoplásico previo.
12. Cirugía mayor durante los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios principales.
13. Recepción de dosis altas de corticosteroides sistémicos ? 2 semanas antes de empezar a tomar el fármaco del estudio o aquellas que no se hayan recuperado completamente de los efectos secundarios de dicho tratamiento. Se permiten dosis estables de corticosteroides, no más de 1 mg de dexametasona al día o equivalente, p.ej., 6 mg de prednisona o 25 mg de hidrocortisona durante al menos 5 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
14. Recibir actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otro. El tratamiento con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux está permitido.
15. Tratamiento con productos medicinales que aumenten el pH (reducen la acidez) del tracto gastrointestinal (GI) superior, incluidos entre otros, inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol), antagonistas H2 (p. ej., ranitidina) y antiácidos. Las pacientes pueden ser incluidas en el estudio después de un periodo de lavado suficiente para terminar su efecto.
16. Uso de preparaciones a base de plantas medicinales o medicación durante ? 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
17. Cualquier enfermedad cardíaca grave o no controlada o antecedentes de disfunción cardíaca (apartado 9.3 del protocolo).
18. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según determina una ventriculografía isotópica (MUGA) o una ecocardiografía (ECO).
19. Anomalías en la conducción cardíaca (apartado 9.3 del protocolo).
20. QTcF > 480 ms en el ECG de la visita de selección (utilizando la fórmula QTcF).
21. Recepción actual de tratamiento con medicación que conlleve un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsade de Pointe; dicho tratamiento no puede retirarse o cambiarse por una medicación diferente antes de la aleatorización.
22. Alteración de la función hepática (puntuación de Child-Pugh > 5).
23. Alteración moderada de la función renal (Clcr < 50 ml/min - según la fórmula de Cockcroft-Gault).
24. Función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de PQR309.
25. Cualquier otra enfermedad grave y/o no controlada concurrente que, según el criterio del investigador, podría contraindicar la participación en el estudio clínico (p. ej., pancreatitis crónica, hepatitis activa crónica, etc.).
26. Antecedentes conocidos de infección por VIH (no es obligatorio realizar pruebas).
27. Las mujeres que puedan concebir y no se comprometan a utilizar un método anticonceptivo efectivo desde la selección hasta 90 días después de la retirada del tratamiento del estudio (las mujeres en edad fértil deben presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero durante los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio).
28. Antecedentes de falta de cumplimiento del régimen médico.

VARIABLES PRINCIPALES En la parte de escalada: MTD basada en la incidencia de las toxicidades limitantes de dosis (DLT).
En la parte de expansión: La tasa de beneficio clínico (TBC) incluida la respuesta completa (RC), la respuesta parcial (RP) y la enfermedad estable (EE) según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1.

VARIABLES SECUNDARIAS Seguridad y tolerabilidad:
-Incidencia e intensidad de los AA, incluidos los AAG.
-Cambios en las constantes vitales (frecuencia cardíaca, presión arterial, temperatura corporal), estado ECOG, exploraciones físicas, peso corporal y ECG.
-Cambios en las pruebas analíticas rutinarias (hematología, análisis bioquímico de sangre, análisis de orina).
Eficacia clínica adicional:
-Tasa de respuesta global (TRG), tiempo hasta la respuesta (TR) y duración de respuesta (DR), tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT), supervivencia libre de progresión (PFS) y tasas de supervivencia de 1 año.
Farmacocinética (PK):
-Concentración plasmática de PQR309 y eribulina, parámetros PK: Cmax, tmax, AUC0-24, AUC0??, t1/2 y RAC.

OBJETIVO PRINCIPAL En la parte de escalada: Identificar la dosis máxima tolerada (MTD) de PQR309 administrado en combinación con eribulina en pacientes con CM HER2 negativo.
En la parte de expansión: Evaluar la eficacia de PQR309 en combinación con eribulina en pacientes con CMTN.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la combinación.
Evaluar la farmacocinética (PK) de PQR309 en combinación con eribulina e investigar el posible efecto de PQR309 en la farmacocinética de eribulina.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN En la parte de escalada: Semanalmente
En la parte de expansión: cada 6 semanas durante los 24 primeras semanas, y después cada 9 semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN - AA/AAG, constantes vitales, estado ECOG, exploraciones físicas: semanalmente
- ECG: dia 1 de cada ciclo
- Hematología, análisis bioquímico de sangre: semanalmente
- Análisis de orina: dia 1 de cada ciclo
- Eficacia clínica adicional: cada 6 semanas para los 24 primeras semanas, y después cada 9 semanas
- Farmacocinética (PK): Dias 1, 8, 15 del ciclo 1 y Dia 1 de los ciclos ulteriores.

JUSTIFICACION Los subtipos de cáncer de mama se distinguen por expresion de los receptores de estrógenos (ER), de progesterona(PgR) y el factor de crecimiento epidérmico humano-2 (HER2). El cáncer de mama triple -, caracterizado x tumores que no expresan el receptor de estrógenos, el receptor de progesterona o el receptor del factor de crecimiento epitelial humano -2 representa aproximadamente el 15% de los tumores de mama.
La eribulina (Halaven®) es un inhibidor de la dinámica de los microtúbulos de la clase de antineoplásicos de la halicondrina. La eribulina ha sido aprobada para el tratamiento de cáncer de mama avanzado o metastásico en pacientes que han sido tratados anteriormente con al menos 1 regímen quimioterapéutico en un contexto de enfermedad avanzada-metastasica, incluidos una antraciclina y un taxano. En un análisis agrupado de dos estudios demostró que el beneficio con eribulina en términos de OS se observó en pacientes HER2 - con datos sorprendentes en la población triple -.
PQR309 es un potente inhibidor dual de PI3KmTOR. La justificación para el desarrollo de inhibidor dual en CMTN es observar un único fármaco dirigido a la vía de señalización a varios niveles,bloqueando así el crecimiento del tumor. Se observó una actividad con PQR309 tanto en clínica como preclínica. Estos datos corroboran la justificación de la exploración de PQR309 en pacientes con cáncer de mama HER2- y triple- localmente avanzado o metastásico. Del mismo modo, la actuación conjunta inhibiendo la formación de microtúbulos(eribulina) y la vía de señalización de PI3K/AKT/mTOR (PQR309) podría ser un tratamiento efectivo de segunda línea para pacientes con cáncer de mama triple - localmente avanzado-metastásico. No se dispone de datos clínicos de la combinación de eribulina con PQR309 ni otro inhibidor de PI3K/AKT/TOR. En este estudio se planea evaluar la eficacia, seguridad, tolerabilidad y PK de PQR309 +eribulina en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HER2- y CMTN.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 31.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 19/01/2016. FECHA DICTAMEN 22/03/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/01/2016. FECHA INICIO REAL 18/03/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 21/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR PIQUR Therapeutics AG. DOMICILIO PROMOTOR Hochbergerstrasse 60C CH-4057 Basel. PERSONA DE CONTACTO Medica Scientia Innovation Research (MedSIR ARO) - MedSIR ARO. TELÉFONO 0034 93 221 41 35. FAX 0034 93 299 23 82. FINANCIADOR PIQUR Therapeutics AG. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 20/04/2016.

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 18/03/2016.

CENTRO 3: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO). LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 20/04/2016.

CENTRO 4: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

NOMBRE CENTRO FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 20/04/2016.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Not available yet

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO PQR309. CÓDIGO PQR309. DETALLE Hasta acontecimiento adverso inaceptable, progresión del tumor, la petición del paciente para retirarse, por juicio del investigador o por muerte. PRINCIPIOS ACTIVOS Not available yet. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: ERIBULIN MESYLATE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN HALAVEN. NOMBRE CIENTÍFICO Halaven. DETALLE Hasta acontecimiento adverso inaceptable, progresión del tumor, la petición del paciente para retirarse, por juicio del investigador o por muerte. PRINCIPIOS ACTIVOS ERIBULIN MESYLATE. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.