Estudio adaptativo y aleatorizado de fase 3 para comparar la eficacia y la seguridad de Defibrotide frente al mejor tratamiento de soporte en la prevención de la enfermedad venooclusiva hepática en pacientes adultos y pediátricos sometidos a un trasplante hematopoyético de células madre.

Fecha: 2016-10. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-002004-10.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico para investigar la eficacia y seguridad de Defibrotide en comparación con el mejor tratamiento de soporte en la prevención de la enfermedad venooclusiva hepática en pacientes adultos y pediátricos sometidos a un trasplante hematopoyético de células madre.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio adaptativo y aleatorizado de fase 3 para comparar la eficacia y la seguridad de Defibrotide frente al mejor tratamiento de soporte en la prevención de la enfermedad venooclusiva hepática en pacientes adultos y pediátricos sometidos a un trasplante hematopoyético de células madre.

INDICACIÓN PÚBLICA Prevención de la enfermedad venooclusiva hepática.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Prevención de la enfermedad venooclusiva hepática tras un trasplante hematopoyético de células madre.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.El paciente deberá tener más de 1 mes de edad en el Dia 1 del estudio.
2.El paciente debe tener programado someterse a un TCMH alógeno o autógeno (pac. adultos o pediátricos) o un TCMH autógeno (solo pac. pediátricos) y tener riesgo alto o muy alto de desarrollo de EVO.
a.Los pacientes con riesgo alto deben cumplir los 2 criterios siguientes (i y ii):
i.El paciente debe tener programada la recepción de 1 acondicionamiento mieloablativo,definido como una de las 2 opciones siguientes:
a.Al menos 2 fármacos alquilantes (p.ej.,ciclofosfamida,busulfano,melfalán);el investigador deberá documentar en la historia clínica q el tto de acondicionamiento se considera mieloablativo.
O bien
b.Irradiación corporal total (dosis única ¿5 Gy o dosis fraccionada ¿8 Gy) y al menos 1 fármaco alquilante,y
ii.El paciente debe cumplir al menos 1 de los siguientes criterios (a o b):
a.Tener al menos 1 factor de riesgo hepático,tal como se define en la declaración de posición de la European Society for Blood and Marrow Transplantation,durante la visita de selección,descritos a continuación:
¿Nivel de transaminasas >2,5 veces el LSN durante la selección o en los 14 días previos a la selección en una prueba realizada como parte de la asistencia habitual del paciente y no con fines de selección
¿Nivel de bilirrubina sérica total >1,5 veces el LSN durante la selección o en los 14 días previos a la selección en una prueba realizada como parte d la asistencia habitual del paciente y no con fines de selección
¿Antecedentes de cirrosis
¿Antecedentes de fibrosis hepática
¿Antecedentes de hepatitis viral activa en el año anterior al inicio del tto del estudio,basados en un resultado positivo para cualquiera d las pruebas siguientes:
- IgM contra el virus de la hepatitis A (IgM anti-VHA)
- IgG o IgM contra el antígeno central del virus de la hepatitis B (IgG anti-HBc o IgM anti-HBc)
-Antígeno de superficie del VHB (HBsAg)
-ADN del VHB determinado mediante una prueba de PCR o de NAAT
-Anti-VHC y ARN del VHC mediante PCR o NAAT
¿Cualquier irradiación hepática previa,incluida la irradiación abdominal q cubra el área hepática
¿Diagnóstico documentado y pruebas confirmadas d sobrecarga d hierro en notas médicas (ferritina sérica >2000ng/mL repetida y/o contenido hepático d hierro ¿5,0 mg/gdw,estimado mediante resonancia magnética en T2*)en los 3 meses previos a la selección
O bien
b.Tener un neuroblastoma en estadio avanzado q requiera acondicionamiento mieloablativo.
b.Los pacientes con riesgo muy alto deben cumplir 1 de los criterios siguientes:
i.Osteopetrosis y paciente programado para la recepción d acondicionamiento mieloablativo definido como sigue:
a.Al menos 2 fármacos alquilantes (p.e.,ciclofosfamida,busulfán,melfalán);el investigador documentará en la historia clínica q el tto se considera mieloablativo;o bien
b.ICT (dosis única ¿5 Gy o dosis fraccionada ¿8 Gy)y al menos 1 fármaco alquilante
ii.Linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) primaria,síndrome Griscelli tipo II,síndrome Chediak-Higashi,síndrome Hermansky-Pudiak tipo II,trastornos linfoproliferativos ligados al cromosoma X,inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X,hipogammaglobulinemia ligada al cromosoma X o LHH de tipos 1-5 y recepción d acondicionamiento mieloablativos según lo definido en el punto 2.b.i. anterior
iii.Tto previo con un anticuerpo monoclonal q contenga ozogamicina utilizando la dosis y la pauta mínimas,conforme a la información d prescripción para el paciente;algunos ejemplos son:
¿Gemtuzumab ozogamicina,dosis total de al menos 9 mg/m2
¿Inotuzumab ozogamicina,al menos 1,5 mg/m2 durante 28 días
iv.Talasemia clase III de alto riesgo(es decir, pacientes ¿7 años y diagnóstico confirmado de hepatomegalia (p.e.,q tienen un tamaño del hígado ¿5 cm por debajo del borde costal en el examen clínico en el momento d la selección)
3.Las pacientes (y las parejas de los pacientes varones)con capacidad d procrear q sean sexualmente activas deben comprometerse a usar 1 método anticonceptivo muy eficaz con sus parejas durante la exposición al defibrotide y durante 1 semana después d la última dosis de defibrotide.Los métodos anticonceptivos muy eficaces q pueden usar el/la paciente o su pareja son la abstinencia,los anticonceptivos hormonales combinados(con estrógeno y progestágeno) asociados a la inhibición d la ovulación,los anticonceptivos hormonales solo con progestágeno asociados a la inhibición d la ovulación,el DIU,el sistema intrauterino (SIU) de liberación de hormonas,la esterilización quirúrgica y la vasectomía.Las mujeres posmenopáusicas no necesitan usar métodos anticonceptivos
4.Los pacientes adultos deben ser capaces de comprender y firmar un consentimiento informado por escrito. En el caso de los pac. menores de edad,los padres/tutor o rep. legal deben ser capaces de comprender y firmar un documento de consentimiento informado por escrito.Cuando proceda,se obtendrá el asentimiento según las directrices del centro.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. El paciente presenta inestabilidad hemodinámica en las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
2. El paciente presenta hemorragia agua clínicamente significativa en las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, definida como una de las siguientes opciones (a o b):
a. Hemorragia que requiere > 15 ml/kg de concentrado de hematíes (p. ej., paciente pediátrico que pesa 20 kg y requiere 300 ml de concentrado de hematíes cada 24 horas, o paciente adulto que pesa > 70 kg y requiere 3 unidades de concentrado de hematíes cada 24 horas) para reponer la pérdida de sangre.
b. Hemorragia originada en un lugar que, en opinión del investigador, podría poner en peligro la vida del paciente (p. ej., hemorragia pulmonar o hemorragia en el sistema nervioso central), independientemente de la cantidad de pérdida de sangre.
3.El paciente ha usado algún medicamento que aumenta el riesgo de hemorragia en las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, tal como heparina sistémica, heparina de bajo peso molecular, análogos de la heparina, alteplasa, estreptoquinasa, uroquinasa, ATIII, anticoagulantes orales como la warfarina, y otros fármacos que aumentan el riesgo de hemorragia. Los pacientes podrán recibir heparina u otros anticoagulantes para el cuidado de rutina de la vía venosa central y diálisis intermitente o ultrafiltración. Se permite además la instilación fibrinolítica en caso de obstrucción de la vía venosa central. Nota: Se permitirá el uso de heparina en ambos grupos de tratamiento (hasta 100 U/kg al día).
4. El paciente está usando o tiene previsto usar un fármaco en investigación para la prevención o el tratamiento de la EVO.
5. El paciente, en opinión del investigador, podría no ser capaz de cumplir los requisitos del estudio relativos a la vigilancia de la seguridad.
6. El paciente o el progenitor/tutor o representante legal padece una enfermedad psiquiátrica que impediría al paciente o a su progenitor/tutor o representante legal dar su consentimiento y/o asentimiento informado.
7. El paciente padece una enfermedad activa grave o un trastorno médico concomitante que, en opinión del investigador, interferiría en la realización del estudio.
8. La paciente está embarazada o lactando y no acepta suspender la lactancia.
9. El paciente tiene antecedentes de hipersensibilidad a defibrotide o a alguno de los excipientes.
10. El paciente o el progenitor/tutor o representante legal no tienen capacidad mental completa para entender y firmar un consentimiento informado por escrito.
11. El paciente está recibiendo o tiene previsto recibir otro tratamiento en investigación durante el estudio.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoracion principal de eficacia es la proporción de la supervivencia libre de EVO el día +30 post-TCMH, según la adjudicación de un Comité Independiente de Adjuducación de Criterios de valoración (CACV).

VARIABLES SECUNDARIAS El segundo criterio de valoracion principal de eficacia es la supervivencia libre de EVO el día +100 post-TCMH.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal del estudio es comparar la eficacia de la profilaxis con defibrotide añadido al mejor tratamiento de soporte (MTS) (brazo PD) frente al MTS en solitario (brazo MTS) para la prevención de la enfermedad venooclusiva (EVO) valorada en función de la supervivencia libre de EVO el día + 30 post-trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en pacientes que presentan un riesgo alto o muy alto de desarrollo de EVO.

OBJETIVO SECUNDARIO El objetivo secundario fundamental del estudio es comparar la eficacia de la profilaxis con defibrotide añadido al MTS (brazo PD) frente al MTS en solitario (brazo MTS) para la prevención de la EVO valorada en función de la supervivencia libre de EVO el día +100 post-TCMH en pacientes que presentan un riesgo alto o muy alto de desarrollo de EVO.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Día +30 post-TCMH.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Día +100 post-TCMH.

JUSTIFICACION El objetivo principal del estudio es comparar la eficacia de la defibrotida frente al mejor tratamiento de soporte para la prevención de la enfermedad venooclusiva (EVO) en pacientes que presentan un riesgo alto o muy alto de desarrollo de EVO hepática.
Los medicamentos que recibe como parte de su tratamiento para el trasplante (tratamiento de acondicionamiento) a veces pueden dañar los vasos sanguíneos pequeños del hígado. La defibrotida es una forma compleja de ADN (un componente de material genético) procedente de tejido porcino (de cerdo). Está preparada de manera que no existe ningún riesgo conocido de infección microbiana por el medicamento. Cuando se administra a seres humanos, la defibrotida parece interaccionar con estructuras de la superficie, denominadas receptores, de los vasos sanguíneos que son importantes para controlar la inflamación, la coagulación sanguínea y la formación de tejido cicatricial (fibrosis). Se cree que la defibrotida actúa inhibiendo o revirtiendo la coagulación sanguínea y la inflamación de los vasos sanguíneos para proteger estos vasos sanguíneos durante el tratamiento y restaurar su función normal.
La información que se obtenga de este estudio es necesaria para averiguar si defibrotida puede prevenir la EVO hepática en pacientes adultos y pediátricos.
En este estudio participarán aproximadamente entre 400 y un máximo de 600 pacientes en unos 100 centros en países de todo el mundo. El médico del estudio indicado en la primera página es el médico del estudio principal en su centro.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 Si. TOTAL 400.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS Si. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 13/10/2016. FECHA DICTAMEN 30/09/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/12/2016. FECHA INICIO REAL 25/11/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 31/01/2019. FECHA INTERRUPCIÓN 30/11/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Jazz Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 3180 Porter Drive CA 94304 Palo Alto. PERSONA DE CONTACTO Clinical Trial Information Desk. TELÉFONO +34 900834223. FINANCIADOR NA. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Hematology. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 07/04/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Hematoly. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 07/04/2017.

CENTRO 3: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO MD. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 07/04/2017.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Hematology. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 07/04/2017.

CENTRO 5: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Hematology. ESTADO Finalizado. FECHA ACTIVACIÓN 13/06/2017. FECHA CIERRE 10/07/2018.

CENTRO 6: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Hematolgy. ESTADO Finalizado. FECHA CIERRE 07/04/2017.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 07/04/2017.

CENTRO 8: HOSPITAL MATERNO-INFANTIL DEL H.U. REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL MATERNO-INFANTIL DEL H.U. REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO Córdoba. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Hematology. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 12/04/2017.

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEÓN. DEPARTAMENTO Hematology. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 12/04/2017.

CENTRO 10: HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Hematology. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 26/05/2017.

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Hematology. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 12/04/2017.

CENTRO 12: FUNDACIÓ HOSPITAL SANT JOAN DE DÉU

NOMBRE CENTRO FUNDACIÓ HOSPITAL SANT JOAN DE DÉU. LOCALIDAD CENTRO Martorell. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Hematology. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 26/05/2017.

CENTRO 13: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO J.M. MORALES MESEGUER

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO J.M. MORALES MESEGUER. LOCALIDAD CENTRO Murcia. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. DEPARTAMENTO Hematology. ESTADO Activo. FECHA ACTIVACIÓN 10/07/2018.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Defitelio. NOMBRE CIENTÍFICO Defibrotide. DETALLE For patients randomized to receive defibrotide prophylaxis, defibrotide will be administered starting on the day before the first day of the conditioning regimen for a recommended minimum of 21 days and ending no later than Day +30 post-HSCT. PRINCIPIOS ACTIVOS DEFIBROTIDE. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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