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ENSAYO CLÍNICO DE FASE II, PRAGMÁTICO, CON ASIGNACIÓN ALEATORIA, CONTROLADO, ABIERTO Y UNICÉNTRICO PARA EVALUAR PULSOS DE METILPREDNISOLONA Y TACROLIMUS EN PACIENTES HOSPITALIZADOS CON NEUMONIA GRAVE SECUNDARIA A COVID-19 (TACROVID).

Fecha: 2020-03. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2020-001445-39.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO ENSAYO CLÍNICO PARA EVALUAR PULSOS DE METILPREDNISOLONA Y TACROLIMUS EN PACIENTES HOSPITALIZADOS CON NEUMONIA GRAVE SECUNDARIA A COVID-19 (TACROVID).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN Si.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ENSAYO CLÍNICO DE FASE II, PRAGMÁTICO, CON ASIGNACIÓN ALEATORIA, CONTROLADO, ABIERTO Y UNICÉNTRICO PARA EVALUAR PULSOS DE METILPREDNISOLONA Y TACROLIMUS EN PACIENTES HOSPITALIZADOS CON NEUMONIA GRAVE SECUNDARIA A COVID-19 (TACROVID).

INDICACIÓN PÚBLICA COVID-19.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes hospitalizados con neumonía grave secundaria a COVID-19.

CRITERIOS INCLUSIÓN Criterios de inclusión:

Pacientes ingresados en el HUB con infección por COVID-19 confirmada mediante fluorescent RT-PCR i que cumplan todos los criterios siguientes:
1- Infiltrados radiológicos de nueva aparición (bien por radiografía simple de tórax, tomografía axial computarizada o ecografía de tórax) atribuidos a COVID-19,
2- Insuficiencia respiratoria (PaO2/FiO2 < 300 o satO2/FiO2 < 220) atribuida a 1,
3- PCR > 100 mg/L y/o D-Dimero > 1000 ¿g/L y/o Ferritina > 1000 ug/L atribuida a 1,
4- Edad ¿ 18 años.
5- El sujeto, su representante legal o familiar más cercano (en caso de incapacidad del sujeto por gravedad de la situación clínica) otorgan el consentimiento informado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Criterios de exclusión:
1. Muerte inminente (expectativa de vida ¿ a 24h).
2. Contraindicación para el uso de tacrolimus según la ficha técnica del producto.
3. Reacciones adversas conocidas al tratamiento
4. Haber participado en un ensayo clínico los últimos 3 meses.

VARIABLES PRINCIPALES Criterio principal (para el objetivo principal de eficacia):
- Tiempo (días) hasta alcanzar la estabilidad clínica después de iniciar el tratamiento del ensayo, en pacientes hospitalizados con neumonía grave secundaria a COVID-19 y parámetros inflamatorios elevados.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios secundarios (para los objetivos secundarios):

Clínicos y analíticos:
- Tiempo (¿días¿) hasta alcanzar un estado afebril durante 48 horas.
- Tiempo (¿días¿) hasta alcanzar una PaO2/FiO2 >400 y/o SatO2/FiO2 >400 durante 48 horas.
- Tiempo (¿días¿) hasta alcanzar una FR ¿ 24 rpm durante 48 horas
- Tiempo (¿días¿) hasta la normalización del dímero D (<250 ug/L),
- Tiempo (¿días¿) hasta la normalización de IL-6 (<5mg/L).
- Tiempo (¿días¿) hasta la normalización de Ferritina (<400ug/L)
- Cambio (porcentaje) de la cantidad viral (PCR) antes del inicio del fármaco respecto al día 7.
- Número de pacientes que requiere dispositivos de soporte ventilatorio no invasivo (VMNI, GNAF¿)
- Número de pacientes que requiere dispositivos de soporte ventilatorio invasivo (VM)
- Tiempo (¿días¿) en unidad de cuidados intensivos.
- Tiempo (¿días¿) en unidad de cuidados semi-intensivos.
- Número de días de estancia hospitalaria (desde el día del inicio del tratamiento del ensayo hasta el alta hospitalaria)
- Número de días con el tratamiento del ensayo.
- Cuantificar las citocinas estudiadas en el perfil de citocinas ampliado antes del inicio del tratamiento y tras 7 días del tratamiento del ensayo.
- Eficacia a largo plazo (a los 28 y 56 días del inicio del tratamiento del ensayo) se evaluara midiendo si se mantiene la estabilidad clínica y la incidencia de recaídas de neumonía por COVID-19.

Seguridad:
- Incidencia de acontecimientos adversos según su gravedad y relación con el tratamiento del ensayo.
- Incidencia de acontecimientos adversos según su gravedad por motivos diferentes al tratamiento del ensayo.

Mortalidad:
- Incidencia de mortalidad por COVID-19 a los 28 y 56 días del inicio del tratamiento del ensayo.
- Incidencia de mortalidad por cualquier causa a los 28 y 56 días del inicio del tratamiento del ensayo.

OBJETIVO PRINCIPAL Objetivo principal:
- Estudiar el tiempo (días) hasta alcanzar la estabilidad clínica tras iniciar la aleatorización en pacientes hospitalizados con neumonía grave secundaria a COVID-19, y elevación de parámetros inflamatorios.

OBJETIVO SECUNDARIO Clínicos
-tiempo hasta alcanzar un estado afebril durante 48 horas.
-tiempo hasta alcanzar PaO2/FiO2 >400 y/o SatO2/FiO2 >400
-tiempo hasta alcanzar FR ¿ 24 rpm: 48 horas.
-tiempo hasta la normalización de dímero D (<250 ug/L)
-tiempo hasta la normalización PCR (<5mg/L).
-tiempo hasta la normalización de la ferritina (<400ug/L).
-impacto del tratamiento inmunosupresor en la dinámica viral mediante PCR cuantitativa.
-duración del tto con tacrolimus.
-duración estancia hospitalaria.
-Porcentaje de pacientes que requieren dispositivos de soporte ventilatorio
-duración que es necesario mantener soporte ventilatorio.
-mortalidad por COVID-19 a los 28 y 56 días
-mortalidad por cualquier causa a los 28 y 56
- recaídas de neumonía por COVID-19 a los 28 y 56 días
- Analizar el perfil de citocinas ampliado dia 0 y cada 7 días
Seguridad:
-efectos secundarios según la gravedad atribuida a tacrolimus
efectos secundarios según la gravedad atribuid a otros tratamientos.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Durante todo el estudio hasta alcanzar la estabilidad clínica.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Durante todo el estudio.

JUSTIFICACION La principal causa de mortalidad es la insuficiencia respiratoria secundaria al síndrome de dificultad respiratoria aguda (Wang D, JAMA 2020; Wu C, JAMA Intern Med; Ruan Q, Intensive Care Med 2020) desencadenada por la infección viral. Intervienen en esta respuesta tanto el sistema inmune innato como el adaptativo. Este proceso conduce a la activación y diferenciación de las células T, seguida de la liberación de IFNs de tipo 1 y citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, IL-8, IL-21, TNF-β y MCP-1). Así pues, las interacciones virus-célula conducen a una fuerte producción de mediadores inmunes (Le G, J Med Virol 2020).

Nuestra hipótesis de trabajo es que la insuficiencia respiratoria grave por SARS-CoV-2 (COVID-19) es secundaria a un proceso inflamatorio deletéreo que podría mejorar tras la administración de pulsos de metilprednisolona y tacrolimus.

Tacrolimus inhibe vías de transducción de señal en los linfocitos T, e impide la transcripción de múltiples genes relacionados con citocinas proinflamatorias, así como interferones de tipo 1 (Hirano K, Liver Transplant 2008). Además, en estudios recientes tacrolimus ha sido capaz de inhibir la replicación de varios coronavirus, entre ellos SARS-CoV (Carbajo-Lozoya J. Virus Research. 2012)

Llevaremos a cabo una prueba de concepto mediante un ensayo clínico, randomizado, controlado, abierto y unicéntrico para evaluar si pulsos de metilprednisolona y tacrolimus pueden ser útiles para tratar la insuficiencia respiratoria grave desencadenada por COVID-19, ofreciendo así una nueva opción terapéutica.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA Si. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 31/03/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 31/03/2020. FECHA DICTAMEN 31/03/2020. FECHA INICIO PREVISTA 31/03/2020. FECHA INICIO REAL 01/04/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 17/04/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Dr. Xavier Solanich Moreno. Servei Medicina Interna. Hospital de Bellvitge. DOMICILIO PROMOTOR Feixa Llarga, s/n 08907 L'Hospitalet de Llobregat. PERSONA DE CONTACTO Dr. Xavier Solanich Moreno. Servei Medicina Interna. Hospital de Bellvitge - Xavier Solanich Moreno. TELÉFONO 0034 93 2602324. FAX 0034 93 2607967. FINANCIADOR pending. PAIS España.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Interna. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 31/03/2020. FECHA ACTIVACIÓN 01/04/2020.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: TACROLIMUS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Modigraf. DETALLE 56 days. PRINCIPIOS ACTIVOS TACROLIMUS. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para suspensión oral. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: METHYLPREDNISOLONE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Metilprednisolona. DETALLE 56 days. PRINCIPIOS ACTIVOS METHYLPREDNISOLONE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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