Ensayo clínico para evaluar la seguridad y la eficacia de Fenfluramina como tratamiento complementario en niños y adultos jóvenes con síndrome de Dravet.

Fecha: 2016-12. Area: Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-002804-14.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico para evaluar la seguridad y la eficacia de Fenfluramina como tratamiento complementario en niños y adultos jóvenes con síndrome de Dravet.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de ampliación sin enmascaramiento para evaluar la seguridad a largo plazo de la solución oral ZX008 (clorhidrato de fenfluramina) como tratamiento complementario en niños y adultos jóvenes con síndrome de Dravet.

INDICACIÓN PÚBLICA Síndrome de Dravet.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Síndrome de Dravet.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.El paciente tiene entre 2 y 18 años, ambos inclusive, en la fecha de la visita de selección del ensayo principal. El paciente es un hombre o una mujer que no está embarazada ni en período de lactancia. Las participantes de sexo femenino en edad fértil no deben estar embarazadas ni en período de lactancia. Las participantes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa. Los pacientes con capacidad para concebir o engendrar hijos deben estar dispuestos a utilizar métodos médicamente aceptables de regulación de la natalidad, lo que incluye la abstinencia, mientras se reciba tratamiento en este ensayo y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del ensayo.
2.El paciente ha completado satisfactoriamente el ensayo principal en opinión del investigador y el promotor.
3.El paciente tiene antecedentes médicos documentados que respalden el diagnóstico clínico de síndrome de Dravet en el que las crisis convulsivas no estén del todo controladas con los antiepilépticos actuales.
4.Se ha informado al paciente del carácter del ensayo y se ha obtenido el consentimiento informado por parte del progenitor o tutor legalmente responsable.
5.El paciente ha otorgado su asentimiento de acuerdo con los requisitos del Consejo de Revisión Institucional /Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC), si está capacitado.
6.El cuidador del paciente está dispuesto y tiene capacidad para rellenar el diario y cumplir el calendario de visitas y las normas para la contabilidad del fármaco del ensayo.
7.Paciente cuyo progenitor o cuidador haya cumplimentado debidamente el diario durante el ensayo principal en opinión del investigador (p. ej., cumplimiento de al menos el 90 %).
8.Los pacientes que accedan desde el ensayo ZX008-1504 deben estar recibiendo una dosis terapéuticamente relevante y estable de clobazam, ácido valproico y estiripentol (pauta posológica 3 de la cohorte 1 y cohorte 2 únicamente) durante al menos 4 semanas antes de la selección. Se prevé que los pacientes permanezcan estables a lo largo del ensayo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Pacientes con hipersensibilidad conocida a la fenfluramina o a alguno de los excipientes de la medicación del ensayo.
2.Pacientes con enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares en curso o previas, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.
3.Pacientes con valvulopatía cardíaca o hipertensión pulmonar en curso que el investigador, progenitor, CAICP, CIVDS o promotor consideren de importancia clínica y que justifique la interrupción de la medicación del ensayo.
4.Pacientes con anorexia nerviosa, bulimia o depresión en curso o previas durante el año anterior que hayan requerido tratamiento médico o psicológico durante más de 1 mes.
5.Pacientes que, en opinión del investigador, se hallen en peligro inminente de autolesionarse o de lesionar a otras personas, según una entrevista clínica y las respuestas proporcionadas en la Escala de Evaluación del Riesgo de Suicidio de la Universidad de Columbia (C-SSRS). Debe excluirse a los pacientes que declaren haber tenido conductas suicidas según la C-SSRS desde la última visita, lo que incluye ideas suicidas con intención y planificación (ítem n.º 5). Si un paciente declara ideas suicidas en el ítem 4 sin un plan específico y el investigador considera que el paciente es adecuado para el ensayo después de sopesar los posibles riesgos, el investigador debe documentar la idoneidad para la inclusión e indicar al progenitor o al cuidador que se mantenga alerta ante cualquier cambio del estado de ánimo o conductual, especialmente alrededor de los momentos de ajuste de las dosis.
6.Pacientes con glaucoma en curso o previo.
7.Pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Los pacientes asintomáticos con insuficiencia hepática leve (enzimas hepáticas elevadas < 3 veces el LSN o bilirrubina elevada < 2 veces el LSN) podrán ingresar en el ensayo tras la revisión y aprobación del monitor médico junto con el promotor, teniendo en cuenta las comorbilidades y los medicamentos concomitantes.
8.Pacientes que estén recibiendo tratamiento concomitante con: anorexígenos de acción central; inhibidores de la monoaminooxidasa; cualquier compuesto de acción central con niveles clínicamente apreciables de propiedades agonistas o antagonistas de la serotonina, incluida la inhibición de la recaptación de serotonina; atomoxetina u otro agonista noradrenérgico de acción central; ciproheptadina o inhibidores/sustratos del citocromo P450 (CYP) 2D6/3A4/2B6 (véase el Apéndice 1). (Nota: El monitor médico estudiará caso por caso los requisitos relativos a los tratamientos farmacológicos de corta duración).
9.Pacientes que estén tomando carbamazepina, oxcarbamazepina, eslicarbazepina, fenobarbital o fenitoína, o bien que hayan tomado alguno de estos medicamentos durante los últimos 30 días como terapia de mantenimiento.
10.Para pacientes que accedan desde los ensayos principales ZX008-1501, ZX008-1502 o ZX008-1504 (cohorte 1/pautas posológicas 1 y 2): pacientes que estén recibiendo o que hayan recibido estiripentol en los 21 días anteriores a la visita 1 del ensayo principal.
11.Pacientes que no estén dispuestos a renunciar a raciones grandes o diarias de pomelos o naranjas amargas, así como a sus zumos, desde la visita 1 y a lo largo del ensayo.
12.Pacientes con resultados positivos en las pruebas de tetrahidrocanabinol (THC) en orina o de canabidiol (CBD) en sangre completa en la visita 1.
13.Pacientes que no estén dispuestos o no sean capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan de administración del fármaco, las pruebas analíticas, otros procedimientos del ensayo y las restricciones del ensayo.
14.Pacientes con alguna afección de importancia clínica o que hayan sufrido síntomas clínicamente relevantes o enfermedades de importancia clínica en las 4 semanas previas a la visita 1, distintas de la epilepsia, que puedan afectar negativamente a la participación en el ensayo, la recogida de datos del ensayo o suponer un riesgo para el paciente.

VARIABLES PRINCIPALES Los criterios de valoración de la efectividad del ensayo son:
¿Número de crisis por tipo
¿Intervalo sin crisis convulsivas
¿Impresión Clínica Global: Mejoría, determinada por el progenitor o el cuidador
¿Impresión Clínica Global: Mejoría, determinada por el investigador principal
¿QOLCE para medir los cambios producidos en la calidad de vida del paciente
¿PedsQL para medir los cambios producidos en la calidad de vida del paciente
¿CdV del progenitor o cuidador mediante la escala EQ-5D-5L
¿Síntomas afectivos del progenitor o cuidador mediante la HADS (solamente en progenitores o cuidadores de los ensayos principales ZX008-1501 y ZX008-1502)
¿Duración de las crisis prolongadas (tipo de convulsiones que, durante el período inicial previo a ZX008, haya tenido una duración de > 2 minutos)
¿Número de episodios de estatus epiléptico
¿Número de ocasiones en que se ha usado algún medicamento de rescate y número de dosis
¿Número de ingresos hospitalarios por crisis.

VARIABLES SECUNDARIAS Los criterios de valoración de la seguridad del ensayo son:
¿AA
¿Seguridad de laboratorio (hematología, bioquímica, análisis de orina)
¿Constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardíaca, temperatura y frecuencia respiratoria)
¿Exploración física
¿Exploración neurológica
¿ECG de 12 derivaciones
¿ECO Doppler
¿Peso corporal
¿BRIEF para medir la cognición.

Para los sujetos del ensayo principal ZX008- 1504 exclusivamente, los criterios de valoración exploratorios de este ensayo son:
¿Uso de recursos de asistencia sanitaria y seguridad social, incluidas las visitas al médico de atención primaria, la logopedia, fisioterapia y terapia física y ocupacional, además de la duración del ingreso hospitalario o institucional agudo, pérdida de trabajo, etc.
¿Calidad del sueño
¿Conducta durante las comidas
¿Escala de Somnolencia de Karolinska para medir el efecto de la medicación del ensayo en la somnolencia.

OBJETIVO PRINCIPAL ¿Evaluar la seguridad y tolerabilidad de ZX008 a largo plazo.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿Evaluar el efecto de ZX008 en relación con el período inicial previo a ZX008 en los siguientes parámetros de la efectividad:
-El cambio en la frecuencia de las crisis convulsivas
-El porcentaje de pacientes que logran una reducción de ¿ 40 %, ¿ 50 % y ¿ 75 % con respecto a la frecuencia de las crisis convulsivas
-El intervalo más largo sin crisis convulsivas
-El porcentaje de días sin crisis convulsivas
-La frecuencia de las crisis no convulsivas
-La frecuencia de las crisis convulsivas + no convulsivas
¿Calcular la incidencia de los siguientes aspectos en pacientes que reciban ZX008:
-Uso de medicación de rescate
-Hospitalización para tratar las convulsiones
-Estado epiléptico

Por favor, refiéranse al Protocolo , sección 2, objetivos del estudio y criterios de valoración para la lista completa de los criterios de valoración secundarios.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Por favor refieranse al protocolo.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Por favor refieranse al protocolo.

JUSTIFICACION Zogenix,Inc.está llevando a cabo 3 ensayos clínicos (ZX008-1501/1502/1504)sobre el fármaco en investigación ZX008(clorhidrato de fenfluramina)en solución oral como posible tratamiento para convulsiones en niños y adultos jóvenes con síndrome de Dravet. Esta investigación está basada en los resultados de 12 niños con S.Dravet en Bélgica que fueron tratados con dosis bajas de fenfluramina además de otra medicación para la epilepsia. En el año 2012 se publicaron los resultados actualizados.La administración de fenfluramina se detuvo en 2 de los 12 pacientes, en uno porque no disminuyeron significativamente las convulsiones y en el otro porque no tuvo convulsiones después de que la fenfluramina no estuviera disponible durante un breve periodo de tiempo. De los 10 pacientes restantes que tomaron fenfluramina, en su última visita al médico, 7 de estos pacientes no habían tenido convulsiones en al menos 1 año, con un período de tiempo sin convulsiones de 1 a 19 años. La fenfluramina fue bien tolerada por todos estos pacientes y ninguno abandonó el tratamiento por algún efecto secundario. No se detectó ningún signo de enfermedad pulmonar ni cardíaca importante en ningúno. El objetivo principal de estos ensayos es saber si ZX008 funciona y en qué medida, así como la seguridad y tolerancia de ZX008 en comparación con placebo cuando se añade a la medicación habitual para la epilepsia recetada por el médico. Tras completar estos ensayos, los participantes aptos tendrán la opción de entrar en un ensayo de seguridad a largo plazo en el que todos los pacientes recibirán ZX008. El objetivo principal de este ensayo es conocer la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de ZX008 administrado durante 12 meses cuando se añade a la medicación habitual para la epilepsia. El ensayo también observará cómo funciona ZX008 para disminuir la frecuencia de convulsiones en niños y adultos jóvenes con S. Dravet que hayan participado en uno de los ensayos anteriores, ZX008-1501/1502/1504.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 310.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 23/12/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 23/12/2016. FECHA DICTAMEN 01/12/2016. FECHA INICIO PREVISTA 08/02/2017. FECHA INICIO REAL 30/03/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 10/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Zogenix International Limited. DOMICILIO PROMOTOR Siena Court, Broadway SL6 1NJ Maidenhead. PERSONA DE CONTACTO Zogenix, Inc. - AJ Acker. TELÉFONO +1 510 550 8331. FINANCIADOR Zogenix, Inc. PAIS Reino Unido.

CENTROS

CENTRO 1: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Consulta de Pediatria.

CENTRO 2: HOSPITAL RUBER INTERNACIONAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RUBER INTERNACIONAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología. FECHA ACTIVACIÓN 03/04/2017.

CENTRO 3: Hospital de Sant Joan de Déu

NOMBRE CENTRO Hospital de Sant Joan de Déu. LOCALIDAD CENTRO Esplugues de Llobregat. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servei de Neurologia.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: FENFLURAMINE HYDROCHLORIDE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Fenfluramine hydrochloride (red). CÓDIGO ZX008. DETALLE The duration of participation in the study for an individual subject is expected to be up to 54 weeks, plus follow-up safety visit 3 to 6 months after the last dose. PRINCIPIOS ACTIVOS FENFLURAMINE HYDROCHLORIDE. FORMA FARMACÉUTICA Solución oral. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 2: FENFLURAMINE HYDROCHLORIDE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Fenfluramine hydrochloride (colorless). CÓDIGO ZX008. DETALLE The duration of participation in the study for an individual subject is expected to be up to 54 weeks, plus follow-up safety visit 3 to 6 months after the last dose. PRINCIPIOS ACTIVOS FENFLURAMINE HYDROCHLORIDE. FORMA FARMACÉUTICA Solución oral. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.