ENSAYO CLÍNICO DE EFICACIA Y SEGURIDAD DE EFAVIRENZ EN PACIENTES DIAGNOSTICADOS DE NIEMANN-PICK C DEL ADULTO CON DETERIORO COGNITIVO.

Fecha: 2020-06. Area: Procesos fisiológicos [G] - Fenómenos genéeticos [G05].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-004498-18.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Ensayo Clínico para evaluar la eficàcia y Seguridad del efavirenz en pacientes con la enfermedad de Niemann pick tipo C con deterioro cognitivo.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Procesos fisiológicos [G] - Fenómenos genéeticos [G05].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ENSAYO CLÍNICO DE EFICACIA Y SEGURIDAD DE EFAVIRENZ EN PACIENTES DIAGNOSTICADOS DE NIEMANN-PICK C DEL ADULTO CON DETERIORO COGNITIVO.

INDICACIÓN PÚBLICA Niemann Pick tipo C (NPC) es una patología genética neurodegenerativa.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Niemann Pick C type (NPC).

CRITERIOS INCLUSIÓN -Pacientes ¿14 años.
-Ambos sexos.
-Diagnosticado de NPC del adulto basado en un estudio genético con 2 cambios genéticos relacionados con la enfermedad
o
1 cambio genético relacionados con la enfermedad y una tinción de Filipina positiva y un biomarcador positivo.
-Presencia de un deterioro cognitivo ligero-moderado con puntuaciones en el Clinical Dementia Rating (CDR) global ¿2 puntos y/o en el CDR-SoB ¿12 puntos.
-Según criterio del investigador, el paciente tiene capacidad para comprender la naturaleza del estudio y su información relevante, así como para tomar la decisión de participar comprendiendo los posibles riesgos.
- Disponibilidad de un cuidador que conviva con el paciente más de 5 días a la semana, que pueda informar de la situación clínica del paciente, que comprenda la naturaleza del estudio y sus riesgos y que pueda firmar el consentimiento informado.
- Dominio del idioma castellano (idioma de las pruebas cognitivas a realizar).
-Agudeza visual y auditiva suficiente para comprender las explicaciones dadas y las pruebas neuropsicológicss.
- Escolarización de 8 años mínimo.
- Estar en tratamiento con miglustat (único tratamiento indicado) con una dosis estable en los 3 últimos meses.
- En el caso de las mujeres en edad fértil (periodo entre menarquía y menopausia), prueba de embarazo negativa.
- En el caso de las mujeres en edad fértil (periodo entre menarquía y menopausia), compromiso a la utilización de anticonceptivos de barrera en combinación con otros métodos anticonceptivos (p. ej., anticonceptivos orales u otros anticonceptivos hormonales) o compromiso de abstinencia sexual, al menos hasta 12 semanas después de la última dosis de fármaco.
- En el caso de varones, compromiso de utilizar anticonceptivos de barrera (preservativos) al menos hasta 12 semanas después de la última dosis de fármaco.
- El paciente otorga el consentimiento informado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN - Cualquier signo o sospecha de un diagnóstico distinto al de enfermedad de NPC.
- Presencia de infecciones que afecten la función cerebral.
- Antecedentes de traumatismos craneales graves.
- Antecedentes psiquiátricos graves: trastorno bipolar, esquizofrenia, trastorno depresivo mayor.
- Riesgo de suicidio, según el cuidador o el investigador.
- Abuso o dependencia de substancias.
- Presencia de enfermedad vascular cerebral que, en opinión del investigador, pueda explicar la clínica cognitiva.
- Incapacidad para tolerar los estudios realizados.
- Nefropatía crónica en estadio IV.
- Insuficiencia hepática crónica, o elevación de la AST o ALT ¿3 veces el límites superior de la normalidad.
- Infección crónica por el virus de la hepatitis B o C (VHB o VHC).
- Pacientes con inmunosupresión sistémica.
- Epilepsia no estable (según criterios del Investigador) durante los últimos 3 meses.
- Antecedentes de una enfermedad oncológica no considerada estable o curada (por norma se evitará reclutar pacientes con menos de 5 años de ausencia de tratamientos).
- Demencia severa que impida la realización de las pruebas y la evaluación cognitiva.
- Antecedentes de alergia a EFV.
- El uso de anticoagulantes no excluye del estudio, pero sí de la opción de realizar la punción lumbar.
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección.
- Administración concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides ergóticos (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) porque la competición de EFV por CYP3A4 podría producir inhibición del metabolismo y la posible aparición de reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (por ejemplo arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión respiratoria).
- Administración concomitante con elbasvir (EBR) y grazoprevir (GZR) debido al potencial para disminuir significativamente las concentraciones plasmáticas de EBR y GZR.
- Utilización de medicamentos a base de plantas medicinales que contengan Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y de los efectos clínicos de EFV.
- Pacientes con:
· antecedentes familiares de muerte súbita o de prolongación congénita del intervalo QTc en los electrocardiogramas, o con cualquier otra condición clínica conocida que prolongue el intervalo QTc;
· antecedentes de arritmias cardíacas sintomáticas o con bradicardia clínicamente relevante o con insuficiencia cardíaca congestiva acompañado por una fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida;
· alteraciones graves del balance electrolítico, como hipopotasemia o hipomagnesemia.
- Pacientes que estén tomando medicamentos que prolongan el intervalo QTc (proarrítmicos). Estos medicamentos incluyen:
· antiarrítmicos de las clases IA y III;
· neurolépticos, agentes antidepresivos;
· ciertos antibióticos, incluyendo algunos agentes de las siguientes clases: macrólidos, fluoroquinolonas y agentes antifúngicos imidazólicos y triazólicos;
· ciertos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol);
· cisaprida;
· flecainida;
· ciertos antimaláricos;
· metadona.

VARIABLES PRINCIPALES La variable principal del estudio es el cambio (el no empeoramiento) en el rendimiento cognitivo, a las 52 semanas de tratamiento, evaluado mediante la:

1. Puntuación en la Escala Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SoB);

2. Memoria verbal:
a) Puntuación del Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT);

3. Función ejecutiva:
a) Test Barcelona Revisado (TB-R): Puntuación en el subtest de dígitos;
b) Test Barcelona Revisado (TB-R): Puntuación en el subtest de control mental;
c) Puntuación en Fluencia verbal: clave semántica i fonética (CF y LF);
d) Puntuación del Trail Making Test A y B (TMT);
e) Puntuación del Stroop Color and Word Test (STROOP).

El empeoramiento en la Escala CDR-SoB se define como el AUMENTO de ¿2 puntos, a las 52 semanas de tratamiento, con respecto al momento basal.

El empeoramiento en la memoria verbal se define como la DISMINUCIÓN de ¿1 desviación estándar (DE) en el FCSRT, a las 52 semanas de tratamiento, con respecto al momento basal.

El empeoramiento en la función ejecutiva se define como la DISMINUCIÓN de ¿1 DE en ¿2 de los 5 tests aplicados, a las 52 semanas de tratamiento, con respecto al momento basal.

Se considera que una persona es respondedora al tratamiento (no empeora su rendimiento cognitivo) si, al final de las 52 semanas de tratamiento respecto al momento basal, no presenta empeoramiento en mínimo 2 de los 3 ítems evaluados.

VARIABLES SECUNDARIAS Variables de eficacia:

1. Clínicas:
- Neurológicas. Evaluar el cambio en los cuestionarios / escales
- Neuropsicológicas (protocolo utilizado en la práctica clínica). En general se determinará la puntuación baremada para los cuestionarios / escalas descritos.
2. Biológicas:
- Biomarcadores de imagen y funcionales relacionados con NPC (PET, RMN, Ecografia abdominal y oculografia)
- Biomarcadores bioquímicos relacionados con NPC

Variables de seguridad:
1. Número de acontecimientos adversos según la gravedad y relación con el EFV
2. Función hepática.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de EFV 100 mg/d por v.o., añadido al tratamiento habitual, en pacientes diagnosticados de NPC del adulto o juvenil tardía con deterioro cognitivo.

OBJETIVO SECUNDARIO OBJETIVOS DE EFICACIA:
- Clínicos:
Neurológicos. Evaluar el cambio en los siguientes cuestionarios / escalas.
Neuropsicológicos. Evaluar el cambio en los siguientes cuestionarios / escalas.

- Biológicos:
Evaluar el cambio en biomarcadores de imagen y funcionales relacionados con NPC.
Evaluar el cambio en biomarcadores bioquímicos relacionados con NPC.

OBJETIVOS DE SEGURIDAD
-Evaluar la seguridad de EFV en pacientes diagnosticados de NPC del adulto con deterioro cognitivo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La valoración de la variable principal es en la semana 52.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Clínicas: Neurológicas y Neuropsicológicas en la semana 26 y 52.
Biológicas de imagen : semana 26 y52.
Biológicas de biomarcadores : durante todo el estudio.
Seguridad: durante todo el estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 30/06/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 30/06/2020. FECHA DICTAMEN 23/03/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 30/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Dr. Jordi Gascón / Dra. Lola Ledesma. DOMICILIO PROMOTOR Carrer de la Feixa Llarga, s/n 08907 L'Hospitalet de Llobregat - Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Jordi - Gascón Bayarri. TELÉFONO 0034 93 2607628. FAX . FINANCIADOR Fundación Española Niemann-Pick. PAIS España.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 30/06/2020.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN SUSTIVA efavirenz 100 mg. NOMBRE CIENTÍFICO Efavirenz. DETALLE 52 weeks. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.