Ensayo clínico para evaluar la eficacia y seguridad de pembrolizumab y gemcitabina en pacientes con Cáncer de Mama Avanzado HER2 negativo. ¿PANGEA-Breast¿.

Fecha: 2017-01. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-001779-54.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico para evaluar la eficacia y seguridad de pembrolizumab y gemcitabina en pacientes con Cáncer de Mama Avanzado HER2 negativo. ¿PANGEA-Breast¿.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo multicéntrico fase II para evaluar la eficacia y seguridad de pembrolizumab y gemcitabina en pacientes con Cáncer de Mama Avanzado (CMA) HER2 negativo. ¿PANGEA-Breast¿.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con cáncer de mama avanzado HER2 negativo.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con cáncer de mama avanzado HER2 negativo.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. La paciente ha firmado y fechado el documento de consentimiento informado, que se habrá obtenido antes de realizar cualquier procedimiento específico para el estudio.
2. Mujeres ¿ 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
3. Confirmación histológica/citológica de cáncer de mama con evidencias de enfermedad avanzada, no susceptible de resección o radioterapia con intención curativa.
4. Documentación por inmunohistoquímica (IHQ) y/o por hibridación in situ (FISH/CISH/SISH) de enfermedad tipo luminal A, luminal B (HER2 negativo) o triple
negativa, según los análisis realizados localmente en el centro utilizando la biopsia
tumoral más reciente, definida como:
- Luminal A: tumor con receptores estrogénicos (RE) positivos (>1% de las
células tumorales con expresión de RE) y estado de HER2 negativo (puntuación
IHQ de 0/1+ o negativo en la hibridación in situ, definido como un cociente
HER2/CEP17 < 2 o, en la evaluación con una única sonda, un número de copias
de HER2 < 4), niveles elevados de receptores de progesterona (RPg) (> 20% de las células tumorales con expresión de RPg) y niveles bajos de Ki67 (< 14%).
- Luminal B (HER2 negativo): tumor con receptores estrogénicos (RE) positivos
(>1% de las células tumorales con expresión de RE) y estado de HER2 negativo
(puntuación IHQ de 0/1+ o negativo en la hibridación in situ, definido como un
cociente HER2/CEP17 < 2 o, en la evaluación con una única sonda, un número de copias de HER2 < 4) y, bien niveles bajos o negativos de RPg (< 20% de las células tumorales con expresión de RPg), y/o niveles elevados de Ki67 (¿ 14%).
- Triple negativo: tumor con receptores hormonales negativos (<1% de las células tumorales con expresión de RE o RPg) y estado de HER2 negativo (puntuación IHQ de 0/1+ o negativo en la hibridación in situ, definido como un cociente HER2/CEP17 < 2 o, en la evaluación con una única sonda, un número de copias de HER2 < 4).
5. Existencia de al menos una lesión medible en una dimensión según RECIST 1.1.
6. Estado funcional de 0, 1 o 2 según la Escala Funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. Demostrar un funcionamiento adecuado de los distintos órganos, según las siguientes
pautas (todos los análisis de laboratorio de la visita basal deberán realizarse dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio):
o Médula ósea:
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿ 1.500/mm3 (1,5 x 109/l)
Plaquetas ¿ 100.000/mm3 (100 x109/l)
Hemoglobina ¿ 9 g/dl o ¿ 5,6 mmol/l sin transfusiones ni dependencia de
EPO (dentro de los 7 días previos a la determinación)
o Perfil hepático:
Bilirrubina total sérica ¿ 1,5 x límite superior de normalidad (LSN)
Fosfatasa alcalina ¿ 2,5 x LSN
AST (SGOT) y ALT (SGPT) ¿ 2,5 x LSN o ¿ 5 x LSN en las pacientes con metástasis hepáticas
Albúmina ¿ 2,5 g/dl
o Riñón:
Creatinina sérica ¿ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ¿ 60 ml/min en las pacientes con niveles de creatinina > 1,5 x LSN
o Coagulación:
Índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (TP) ¿1,5 x LSN, a menos que la paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante, en cuyo caso el TP o el TTP deberán situarse dentro del rango terapéutico para los anticoagulantes utilizados.
Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) ¿ 1,5 x LSN, a menos que la paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante, en cuyo caso el TP o el TTP deberán situarse dentro del rango terapéutico para los anticoagulantes utilizados.
8. Tratamiento previo con antraciclinas y taxanos (excepto si está médicamente contraindicado) y, en la enfermedad con receptores hormonales positivos, dos o más líneas previas de terapia hormonal.
9. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
10. Las pacientes en edad fértil deberán presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o en suero en las 72 horas previas a la administración de la primera dosis del fármaco/medicación del estudio. Si la prueba en orina es positiva o no se puede confirmar su negatividad, será necesario efectuar una prueba en suero.
11. Las pacientes en edad fértil (véase la sección 4.4. para consultar la definición) deberán estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado, tal como se describe en la sección 4.4. Anticoncepción, durante toda la duración del estudio y durante los 120 días posteriores a la última administración de la medicación del estudio.
Nota: La abstinencia es aceptable, siempre y cuando sea el método anticonceptivo usual y
de preferencia de la paciente.
12. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y el resto de procedimientos del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Enfermedad HER2 positiva, determinada por inmunohistoquímica o hibridación in situ (FISH-SISH-CISH).
2. La paciente está participando actualmente o ha participado en un estudio con un agente en investigación y ha recibido el tratamiento de ese estudio o ha utilizado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas previas a la administración de la primera dosis del fármaco/medicación del estudio.
3. Tratamiento con un anticuerpo monoclonal (Acm) como terapia antineoplásica dentro de las 4 semanas previas al día 1 del estudio, o bien la paciente no se ha recuperado (es decir,
no ha regresado a ¿ grado 1 o al nivel basal) de los acontecimientos adversos debidos a
los agentes administrados con más de 4 semanas de anterioridad.
4. Tratamiento con quimioterapia previa, terapia dirigida de molécula pequeña o radioterapia dentro de las 2 semanas previas al día 1 del estudio, o bien la paciente no se ha recuperado (es decir, no ha regresado a ¿ grado 1 o al nivel basal) de los acontecimientos adversos debidos a un agente administrado con más de 4 semanas de anterioridad.
o Nota: Las pacientes con neuropatía ¿ grado 2 constituyen una excepción a este criterio, pudiendo ser elegibles para participar en el estudio.
o Nota: Si una paciente se ha sometido a cirugía mayor, deberá haberse recuperado
adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención quirúrgica antes de iniciar el tratamiento.
5. Tratamiento previo con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
6. La paciente ha recibido una vacuna con microorganismos vivos dentro de los 30 días
previos al inicio previsto del tratamiento del estudio.
o Nota: En general, las vacunas inyectadas de la gripe estacional son de virus inactivados, por lo que están permitidas; no obstante, las vacunas de la gripe administradas por vía intranasal (p. ej, Flu-Mist®) contienen virus vivos atenuados y no están permitidas en este estudio.
7. Hipersensibilidad a pembrolizumab, gemcitabina o a cualquiera de sus excipientes.
8. Presencia de metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o
meningitis carcinomatosa. Las pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas
podrán participar si las metástasis permanecen estables (sin evidencias de progresión en las pruebas de imagen durante al menos las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del ensayo, y siempre que todos los síntomas neurológicos hayan regresado a la situación basal), no presenten evidencias de aparición de nuevas metástasis o aumento de tamaño de las preexistentes y no han utilizado corticoides durante como mínimo los 7 días anteriores al tratamiento del ensayo. Esta excepción no incluye la meningitis
carcinomatosa, que quedará excluida independientemente de su estabilidad clínica.
9. Diagnóstico de inmunodeficiencia o tratamiento con corticoides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del
fármaco/medicación del estudio.
10. Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, utilización de agentes modificadores de la enfermedad, corticoides o fármacos inmunosupresores). La terapia de sustitución (p. ej., tiroxina, insulina o tratamiento de reemplazo con corticoides a dosis fisiológicas debido a insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
11. Neoplasia maligna actual o dentro de los 5 años previos (a excepción del cáncer de mama, el carcinoma escamoso o de células basales de la piel tratados correctamente o el carcinoma in situ de cérvix).
12. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió el uso de esteroides o presentar neumonitis activa.
13. Infección activa que requiera tratamiento sistémico.
14. Antecedentes conocidos de TB (tuberculosis) activa, de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos del VIH 1/2), o presencia de hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o de Hepatitis C activa (p. ej., detección de RNA VHC [cualitativa]).
15. Antecedentes o evidencias actuales de cualquier patología, tratamiento o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo clínico, interferir con la participación de la paciente durante la duración completa del ensayo o cuando el hecho de participar en el estudio no sea lo mejor para la paciente, en opinión del investigador responsable de su tratamiento.
16. Trastornos psiquiátricos o de consumo de sustancias de abuso conocidos que puedan interferir con la cooperación en cuanto a los requisitos del ensayo clínico.
17. Paciente que está embarazada o en período de lactancia, o bien tiene previsto quedarse embarazada dentro de la duración prevista del ensayo a partir de la visita basal y hasta haber transcurrido 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.

VARIABLES PRINCIPALES Fase inicial: Determinar la tasa de incidencia de toxicidad limitante de dosis (TLD) dentro del primer ciclo de tratamiento con la combinación.
· Fase II: La Tasa de respuestas objetivas (TRO) se define como las respuestas completas (RC) más las respuestas parciales (RP), según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en los Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1.

VARIABLES SECUNDARIAS Eficacia:
- Supervivencia Libre de Progresión (SLP) evaluada por el investigador de acuerdo con la versión 1.1 de los criterios RECIST.
- Tasa de beneficio clínico (TBC), definida como las respuestas completas (RC) más las respuestas parciales (RP) más los casos de enfermedad estable (EE) de ¿
24 semanas de duración, según la versión 1.1 de los criterios RECIST.
- Duración de la respuesta (DR), evaluada de acuerdo con la versión 1.1 de los criterios RECIST.
- Supervivencia global (SG), poniendo especial atención en las pacientes respondedoras a largo plazo (es decir, aquellas que permanecen con vida tras 24
meses).
La seguridad se evaluará mediante pruebas clínicas convencionales y pruebas de laboratorio (hematología, bioquímica sérica). El grado de los acontecimientos adversos (AA) se definirá mediante la versión 4.0 de los NCI CTCAE (Criterios Terminológicos
Comunes del Instituto Nacional del Cáncer para los Acontecimientos Adversos).

OBJETIVO PRINCIPAL Fase inicial: Determinar la Dosis Recomendada para la Fase II (DRF2) de gemcitabina en combinación con dosis fijas de pembrolizumab.
· Fase II: Evaluar la eficacia de pembrolizumab en combinación con gemcitabina en cuanto a la Tasa de respuestas objetivas (TRO) en pacientes con CMA HER2 negativo.

OBJETIVO SECUNDARIO Se estudiarán los siguientes objetivos secundarios:
· Evaluar otras medidas de eficacia de la combinación en las pacientes incluidas en la fase II (incluyendo a aquellas que participen en la fase inicial con el mismo nivel de dosis que el utilizado en la fase II).
· Determinar la seguridad y la tolerabilidad de la combinación en todas las pacientes incluidas en el estudio.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Este estudio se considera completo después de la fecha de corte de datos para el análisis final. La fecha de corte para el análisis final se producirá cuando todos los pacientes incluidos hallan fallecido o hayan retirado el consentimiento informado o no haya datos suficientes para alcanzar el objetivo primario n i los objetivos secundarios, lo que ocurra primero.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Este estudio se considera completo después de la fecha de corte de datos para el análisis final. La fecha de corte para el análisis final se producirá cuando todos los pacientes incluidos hallan fallecido o hayan retirado el consentimiento informado o no haya datos suficientes para alcanzar el objetivo primario ni los objetivos secundarios, lo que ocurra primero.

JUSTIFICACION Los datos disponibles indican que en el cáncer de mama, el sistema inmunológico (que es la defensa natural del cuerpo contra infecciones) tiene actividad antitumoral. Combinar la quimioterapia con la inmunoterapia (tipo de tratamiento diseñado para estimular las defensas naturales del cuerpo a fin de combatir el cáncer) es un enfoque interesante en los tumores sensibles a quimioterapia para intentar alcanzar unos resultados clínicos relevantes.
La gemcitabina es un fármaco que tiene un efecto tóxico sobre las células cancerígenas, y con unas
propiedades inmuno-estimuladoras bien conocidas que dan lugar a un aumento de la respuesta de los
linfocitos T (tipo de células blancas inmunológicas de la sangre) y a la generación de linfocitos T de
memoria (células blancas que defienden el cuerpo contra las infecciones y contra células anómalas).
Adicionalmente, los tratamientos con gemcitabina han demostrado poseer actividad clínica en cáncer de
mama.
La proteína llamada ¿muerte programada 1¿ (PD-1) de los linfocitos T impide que los linfocitos actúen sobre las células cancerígenas.
Pembrolizumab es un fármaco que bloquea el PD-1 aumentando la respuesta inmune, y ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de los pacientes con melanoma inoperable o metastásico.
Este ensayo clínico consiste en la combinación de estos dos fármacos inmuno-estimuladores: gemcitabina y pembrolizumab en el cáncer de mama avanzado, que podrían ser sinérgicos, es decir, que cooperan el uno con el otro e inducen respuestas en forma de un beneficio clínico a largo plazo.
El ensayo también incluirá una investigación que analizará biomarcadores inmunológicos en sangre (sustancias utilizadas como indicadores de un estado biológico), determinando sus niveles al inicio del
ensayo y revisando su evolución en distintos puntos durante el tratamiento con gemcitabina y pembrolizumab para recoger información sobre cómo actúan los fármacos y para predecir su actividad.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 09/01/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 05/01/2017. FECHA DICTAMEN 16/12/2016. FECHA INICIO PREVISTA 31/01/2017. FECHA INICIO REAL 14/06/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/08/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GEICAM (Fundación Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama). DOMICILIO PROMOTOR Av. De los Pirineos, 7 1-14 28703 San Sebastián de los Reyes (Madrid). PERSONA DE CONTACTO GEICAM (Fundación Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama) - Clinical Operations Department. TELÉFONO +34 91 6592870. FAX +34 91 6510406. FINANCIADOR MERCK SHARP & DOHME DE ESPAÑA, S.A (¿MSD¿). PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C). LOCALIDAD CENTRO San Cristóbal de La Laguna. PROVINCIA STA. CRUZ DE TENERIFE. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology Service. FECHA ACTIVACIÓN 26/06/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology Service. FECHA ACTIVACIÓN 14/06/2017.

CENTRO 3: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO Córdoba. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology Service. FECHA ACTIVACIÓN 28/06/2017.

CENTRO 4: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology Service. FECHA ACTIVACIÓN 21/07/2017.

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology Service. FECHA ACTIVACIÓN 03/07/2017.

CENTRO 6: Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology Service. FECHA ACTIVACIÓN 03/07/2017.

CENTRO 7: CENTRO ONCOLÓXICO DE GALICIA

NOMBRE CENTRO CENTRO ONCOLÓXICO DE GALICIA. LOCALIDAD CENTRO Coruña, A. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology Service. FECHA ACTIVACIÓN 19/06/2017.

CENTRO 8: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology Service. FECHA ACTIVACIÓN 02/08/2017.

CENTRO 9: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA. LOCALIDAD CENTRO Murcia. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology Service. FECHA ACTIVACIÓN 15/06/2017.

CENTRO 10: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA. LOCALIDAD CENTRO Zaragoza. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGON. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología Médica. FECHA ACTIVACIÓN 11/07/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: GEMCITABINE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Gemcitabina. DETALLE Treatment will be repeated on day 1 and 8 of each 21-day cycle until objective disease progression,
clinical progression (under investigator criteria), unacceptable toxicity, death or withdrawal of
consent, whichever occurs first. PRINCIPIOS ACTIVOS GEMCITABINE. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE Treatment will be repeated on day 1 of each 21-day cycle until objective disease progression,
clinical progression (under investigator criteria), unacceptable toxicity, death or withdrawal of
consent, whichever occurs first. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.