Estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego para evaluar la eficacia y la tolerabilidad del hidrocloruro de diltiazem al 2 % en el tratamiento de la fisura anal crónica, y un periodo de seguimiento de 24 semanas.

Fecha: 2016-05. Area: Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-003627-54.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico para evaluar la eficacia y la tolerabilidad del hidrocloruro de diltiazem al 2 % versus placebo en el tratamiento de la fisura anal crónica con un periodo de seguimiento de 24 semanas.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN Si.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego para evaluar la eficacia y la tolerabilidad del hidrocloruro de diltiazem al 2 % en el tratamiento de la fisura anal crónica, y un periodo de seguimiento de 24 semanas.

INDICACIÓN PÚBLICA La fisura anal crónica.

INDICACIÓN CIENTÍFICA La fisura anal crónica (FAC)
La patogénesis subyacente de la fisura anal crónica implica un trauma inicial local (generalmente causado por heces duras), dando como resultado un fisura, espasmo en el esfínter interno anal y reducción del flujo sanguíneo en la mucosa anal. Los últimos dos factores contribuyen a la aparición de una úlcera que se cura, y por lo tanto esa perfusión está inversamente correlacionada con la presión anal.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes a partir de 18 años de edad
2. Diagnóstico de fisura anal crónica idiopática sin respuesta al tratamiento recibido anteriormente
3. Pacientes con capacidad para cumplir el protocolo del estudio a criterio del investigador
4. Consentimiento informado fechado y firmado por el o la paciente o por su representante/testigo (según la legislación aplicable)
5. Ausencia de criterios de exclusión.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Paciente con alguno de los cuadros clínicos siguientes:
a. Fisura anal que no cumpla los criterios de cronicidad
b. Fisura anal curada
c. Fisura anal crónica infectada
d. Fisuras múltiples
e. Fisura con bordes irregulares
f. Fisuras no localizadas en la línea media
g. Fisura no asociada al espasmo del esfínter.
2. Pacientes con incontinencia fecal, rectocele, prolapso rectal o estenosis anal fibrótica
3. Pacientes sometidos a una cirugía anal previa
4. Pacientes tratados con toxina botulínica en los 6 meses previos a la inclusión
5. Pacientes con fisura anal crónica secundaria a otras enfermedades como enfermedad inflamatoria intestinal crónica, tuberculosis intestinal, cáncer anal o perianal, fístula anal, enfermedades venéreas, sepsis anal o perianal
6. Pacientes con enfermedades malignas con una esperanza de vida inferior a 1 año o sometidos a quimioterapia y/o radioterapia en los 6 meses previos a la inclusión
7. Pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como insuficiencia cardíaca de clases III y IV de la NYHA (New York Heart Association), fibrilación auricular causada por síndromes, segundo y tercer grado de bloqueo auriculoventricular o enfermedad del nódulo sinusal (excepto en la presencia de un marcapasos ventricular artificial en funcionamiento) de Wolff-Parkinson-White o Lown-Ganong-Levine, el infarto de miocardio con fracción de eyección por debajo de 0,40, ventricular taquicardia, bradicardia grave (menor que o igual a 40 latidos por minuto) o estenosis aórtica severa.
8. Pacientes con hipotensión ortostática (postural) ó hipotensión grave (presión arterial sistólica inferior a 90 mmHg).
9. Pacientes con insuficiencia respiratoria y necesidad de oxigenoterapia de larga duración o ventilación en el domicilio
10. Pacientes con insuficiencia renal clínicamente significativa
11. Pacientes con infección conocida por el VIH (virus de la inmunodeficiencia humana)
12. Pacientes con enfermedad neuromuscular conocida
13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
14. Mujeres fértiles y con una vida sexual activa que no utilicen un método anticonceptivo eficaz. Se consideran métodos anticonceptivos eficaces: dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino (SIU) anticonceptivos orales, anticonceptivos inyectables, implantes anticonceptivos, anticonceptivos transdérmicos, anticonceptivos intravaginales. esterilización quirúrgica de la pareja (vasectomía con recuento negativo de espermatozoides y en una relación monogámica). En caso de que se utilicen métodos de barrera, se considera eficaz la doble protección (preservativos, espermicidas, diafragmas y similares).
15. Pacientes en los que se haya cambiado, en las últimas 12 semanas, el tratamiento oral, sublingual , intravenoso o intramuscular con vasodilatadores (?-bloqueantes, nitratos, antagonistas del calcio, inhibidores de las fosfodiesterasas de tipo 4) o miorrelajantes (por ejemplo infusion de dantroleno)
16. Uso de pomada de trinitrato de glicerilo (TNG) durante 7 días (de forma continua o no) en las 4 semanas previas a la firma del formulario de consentimiento informado (FCI)
17. Tratamiento previo con formulaciones cutáneas de hidrocloruro de diltiazem o cualquier otro antagonista del calcio de uso tópico en las 8 semanas previas a la aleatorización
18. Pacientes que hayan utilizado analgésicos, anestésicos, cicatrizantes, otros vasodilatadores tópicos, corticoesteroides, vitaminas A o E, o cualquier principio activo con actividad regeneradora de la mucosa anal, en los últimos 3 días
19. Antecedentes de hipersensibilidad o intolerancia a alguno de los medicamentos en investigación, o a los principios activos o excipientes que los componen, o a fármacos análogos
20. Pacientes con trastornos de la coagulación, a menos que los pacientes estén tomando fármacos anticoagulantes y el investigador considere que la Relación Normalizada Internacional (INR) es adecuada y estable
21. Cualquier alteración clínica o de laboratorio anómala conocida que a criterio del investigador pueda interferir en la evaluación de la seguridad y la eficacia o en cualquier procedimiento del estudio
22. Pacientes que hayan participado en otro ensayo clínico menos de un mes antes de la inclusión o que estén participando en otro ensayo.

VARIABLES PRINCIPALES Para la parte de tratamiento del ensayo:
- Proporción de pacientes en los que se observó la curación de la FAC definida como el cierre completo de la fisura anal (anal fissure extension and depth equal to zero (0) mm extensión y profundidad de la fissura anal y profundidad igual a cero (0) mm) observado en la exploración física y la re-epitelización completa de la fisura anal observada en ela anoscopia observado durante el período de tratamiento de 12 semanas.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Proporción de pacientes en los que se observó la curación de la FAC hasta la 8ª semana de tratamiento (curación en la visita 2 o 3 - V2 o V3)
2. Proporción de pacientes en los que se observó la curación de la FAC hasta la 4ª semana de tratamiento (curación en la visita 2 - V2 )
3.Mejoría sintomática del dolor respecto provocado al defecar según la variación en milímetros, utilizando una escala visual analógica (EVA) de dolor aplicada en la 12ª semana de tratamiento (visita 4 - V4)
4. Mejoría sintomática del dolor provocado al defecar evaluada según la variación en milímetros, utilizando una escala visual analógica (EVA) de dolor aplicada en la 8.ª semana de tratamiento (visita 3 - V3)
5. Mejoría sintomática del dolor provocado al defecar evaluada según la variación en milímetros, utilizando una escala visual analógica (EVA) de dolor aplicada en la 4.ª semana de tratamiento (visita 2 -V2)

Para la fase de seguimiento:
Para los pacientes que completaron la fase de seguimiento de 24 semanas, proporción de pacientes con recidiva de la fisura durante un período de seguimiento de 24 semanas tras la interrupción del tratamiento.(Visita Final VF)

Criterios secundarios de seguridad:
N.º de acontecimientos adversos (AA) notificados en cada uno de los grupos de tratamiento durante la fase de tratamiento
N.º de reacciones adversas graves y/o inesperadas notificadas en cada uno de los grupos de tratamiento durante la fase de tratamiento.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este ensayo clínico es evaluar la eficacia relativa de la pasta cutánea de DTZ al 2 % en comparación con placebo en el tratamiento de la fisura anal crónica (FAC) durante 12 semanas.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios consisten en comparar entre los dos grupos de tratamiento:
a) la tasa de curación tras 8 semanas de tratamiento
b) la tasa de curación tras 4 semanas de tratamiento
c) la mejoría de los síntomas (dolor) a las 4, 8 y 12 semanas de tratamiento
d) la tolerabilidad tras 12 semanas de tratamiento
e) la tasa de recidivas de la FAC durante un periodo de seguimiento de 24 semanas (para los pacientes curados).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Para la parte con doble ciego del ensayo: tratamiento de 12 semanas (V2, V3, y V4).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1 - Visita 2 y 3 - 8ª semana de tratamiento
2- V2 - 4ª semana de tratamiento
3 - V4 - 12ª semana de tratamiento
4- V3 - 8ª semana de tratamiento
5- V2 - 4ª semana de tratamiento

Para el criterio de valoración de la fase de seguimiento - Visita final.
Criterios de seguridad: duración total del estudio.

JUSTIFICACION Razones de la relevancia del ensayo

La fisura anal es una herida en el ano considerada crónica cuando no se cierra a las 6 semanas de un abordaje con tratamiento no quirúrgico. Es una enfermedad relativamente común que afecta aproximadamente al 10% de la población en países desarrollados, produciendo considerables molestias. Los síntomas más comunes incluyen dolor anal severo, durante o después de la defecación así como sangrado anal (normalmente pequeñas cantidades).

No hay tratamiento óptimo para esta enfermedad. Los tratamientos disponibles son la cirugía, inyección de un medicamento llamado toxina botulínica en el músculo anal, administración local de nitroglicerina por el ano o administración de medicamentos que relajan el músculo anal (esfínter) (por ejemplo: nifedipina, clorhidrato de diltiazem y betanecol), tratamiento conservador (agua adecuada e ingestión de fibra, medidas de higiene locales y anestésicos y/o cicatrizantes tópicos, laxantes y baños de asiento).

El clorhidrato de diltiazem, principio activo del medicamento del estudio, relaja el músculo anal (esfínter), cuando se aplica tópicamente y es más efectivo que cuando se administra oralmente, para el tratamiento de esta enfermedad, con menos efectos secundarios no deseados.

Hipótesis del ensayo

El objetivo principal del estudio es evaluar la eficacia relativa de la pomada cutánea Diltiazem 2% comparada con placebo, durante 12 semanas. Tras éstas, los pacientes curados entrarán en una fase de seguimiento de 24 semanas, para evaluar si reaparece la fisura.

Breve descripción de los grupos de tratamiento que se comparan.

Este estudio está constituido por dos grupos, uno recibe la pomada cutánea clorhidrato de diltiazem 2% (principio activo del medicamento) y el otro un placebo de la pomada cutánea de clorhidrato de diltiazem 2%. Los pacientes son asignados al azar (como tirar una moneda), para recibir el principio activo del medicamento o el placebo, teniendo un 50/50 de posibilidades.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 220.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 12/05/2016. FECHA DICTAMEN 10/05/2016. FECHA INICIO PREVISTA 15/06/2016. FECHA INICIO REAL 13/02/2017. FECHA FIN ESPAÑA 04/07/2018. FECHA FIN GLOBAL 21/07/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 30/06/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 13/11/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Tecnimede, Sociedade Técnico-Medicinal, S.A. DOMICILIO PROMOTOR R. da Tapada Grande, nº 2, Abrunheira 2710-089 Sintra. PERSONA DE CONTACTO Medical Department. TELÉFONO +351 210 414 100. FAX +351 210 414 105. FINANCIADOR Tecnimede, Sociedade Técnico-Medicinal, S.A. PAIS Portugal.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GETAFE

CENTRO 2: HOSPITAL GENERAL DE VILLALBA

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO JUAN RAMÓN JIMÉNEZ

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO MONTECELO

CENTRO 6: HOSPITAL DEL MAR.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

CENTRO 8: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Anotrit. NOMBRE CIENTÍFICO Diltiazem 2% paste. DETALLE 12 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Diltiazem Hydrochloride. FORMA FARMACÉUTICA Pasta cutánea. HUÉRFANO No. ATC C05AX03 - OTRAS PREPARACIONES, COMBINACIONES.

Fuente de datos: REEC.