Estudio fase II aleatorizado de vemurafenib y cobimetinib administrados de forma continua o intermitente, en pacientes con melanoma avanzado irresecable o metastásico con la mutación BRAF V600, no tratados previamente.

Fecha: 2015-02. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-005277-36.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico para evaluar la eficacia de vemurafenib y cobimetinib (pauta continua e intermitente), en el tratamiento de primera línea de pacientes con melanoma avanzado irresecable o metastásico con la mutación BRAF V600.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase II aleatorizado de vemurafenib y cobimetinib administrados de forma continua o intermitente, en pacientes con melanoma avanzado irresecable o metastásico con la mutación BRAF V600, no tratados previamente.

INDICACIÓN PÚBLICA Melanoma avanzado irresecable o metastásico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con melanoma avanzado irresecable o metastásico con la mutación BRAF V600.

CRITERIOS INCLUSIÓN Criterios específicos de la enfermedad
1. Pacientes con melanoma histológicamente confirmado, ya sea melanoma en estadio IIIc irresecable o metastásico en estadio IV.
2. Los pacientes no podrán haber recibido tratamiento previo por enfermedad localmente avanzada irresecable o metastásica.
3. Confirmación de la presencia de la mutación BRAF V600 en tejido tumoral de melanoma.
4. Pacientes con enfermedad medible según la clasificación RECIST versión 1.1.
5. Estado functional ECOG mayor o igual 1.
6. Pacientes que vayan a participar en el subestudio de biomamarcadores deberán cumplir los siguientes criterios:
- Consentimiento para el análisis de biomarcadores en el tejido tumoral.
- Consentimiento para la obtención de biopsias.
Criterios generales
7. Varones o mujeres mayor o igual a 18 años.
8. Capacidad para participar y disposición a otorgar el consentimiento informado por escrito.
9. Esperanza de vida mayor o igual 12 semanas.
10. Función hematológica y orgánica adecuada, en los 14 días previos a la primera dosis de tratamiento:
- Recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual 1.5 x 109//L
- Recuento de plaquetas mayor o igual 100 x 109/L
- Hemoglobina mayor o igual 9 g/dL
- Albúmina mayor o igual 2,5 g/dL
- Bilirrubina sérica menor o igual 1,5 x LSN
- (AST [SGOT]), (ALT [SGPT]) y fosfatasa alcalina menor o igual 3 x LSN, con las siguientes excepciones:
o En pacientes con metástasis hepáticas documentadas la AST y/o ALT serán menor o igual 5 x LSN
o En pacientes con metástasis hepáticas u óseas documentadas la fosfatasa alcalina será menor o igual 5 x LSN
- Creatinina sérica menor o igual 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), o aclaramiento de creatinina (CrCl) mayor o igual a 40 mL/m medido en orina de 24h.
11. Las mujeres en edad fértil y los varones con parejas en edad fértil deberán comprometerse a utilizar siempre dos métodos anticonceptivos eficaces durante el transcurso de este estudio y durante al menos 6 meses después de la finalización del tratamiento del estudio.
12. Prueba de embarazo en suero negativa en los 10 días previos al comienzo de la administración en las mujeres en edad fértil.
13. Ausencia de cualquier situación psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento después de la suspensión del tratamiento; este tipo de situaciones deberán comentarse con el paciente antes de su incorporación al ensayo clínico.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Criterios de exclusión relacionados con el cáncer:
1. Antecedentes de tratamiento previo con inhibidores de la vía de RAF o MEK.
2. Radioterapia paliativa en los 14 días previos a la primera dosis de tratamiento del estudio.
3. Cirugía mayor o lesión traumática relevante en los 14 días previos a la primera dosis de tratamiento del estudio.
4. Neoplasia maligna activa distinta del melanoma que pudiera interferir en la interpretación de las variables de eficacia. Se excluirá a los pacientes con una neoplasia maligna en los 3 años precedentes, salvo aquellos con carcinoma basocelular (CBC) o carcinoma de células escamosas (CCE) de piel, melanoma in situ, carcinoma in situ de cuello uterino o carcinoma in situ de mama extirpados con intención curativa.
5. Se permitirán los antecedentes de elevación aislada del antígeno prostático específico en ausencia de datos radiológicos de cáncer de próstata metastásico.

Criterios de exclusión basados en la función ocular
6.Antecedentes o constancia de patología retiniana en la exploración oftalmológica que se considere un factor de riesgo de desprendimiento de retina neurosensorial, oclusión de venas retinianas (OVR) o degeneración macular neovascular.
7. Los factores de riesgo de OVR se enumeran a continuación. Se excluirá a los pacientes que presenten las siguientes afecciones:
- Glaucoma no controlado con presiones intraoculares > 21 mmHg.
- Hipercolesterolemia de grado mayor o igual a 2.
- Hipertrigliceridemia de grado mayor o igual a 2.
- Hiperglucemia (en ayunas) de grado mayor o igual a 2.

Criterios de exclusión basados en la función cardiaca
8. Antecedentes de disfunción cardíaca clínicamente significativa, lo que comprende:
- Angina de pecho inestable actual.
- Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase 2 o superior según la New York Heart Association (NYHA).
- Antecedentes de síndrome de QT largo congénito o QTcF medio (promedio de tres medidas) > 450 ms al inicio del estudio, o alteraciones analíticas no corregidas en los electrolitos séricos (sodio, potasio, calcio, magnesio, fósforo).
- Hipertensión no controlada de grado mayor o igual a 2 (los pacientes con antecedentes de hipertensión controlada con antihipertensores hasta un grado menor o igual a 1 podrán participar).
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del límite inferior normal (LIN) del centro o por debajo del 50%.

Criterios de exclusión basados en la función del sistema nervioso central
9. Se excluirá a los pacientes con lesiones activas del sistema nervioso central (SNC), como meningitis carcinomatosa. No obstante, podrán participar en caso de que:
- Todas las lesiones del SNC conocidas hayan sido tratadas con tratamiento estereotáctico o cirugía, Y
- No existan indicios de progresión clínica y radiológica de la enfermedad en el SNC durante mayor o igual a 3 semanas después de la radioterapia o cirugía.
No se permitirá la radioterapia cerebral total, con la excepción de los pacientes que se hayan sometido a una resección definitiva o tratamiento estereotáctico de todas las lesiones cerebrales parenquimatosas radiológicamente detectables.

Criterios de exclusión generales
10. Enfermedad sistémica grave no controlada actual.
11. Antecedentes de malabsorción u otra afección que pudiera interferir en la absorción de los fármacos del estudio.
12. Embarazo o lactancia.
13. Falta de disposición o incapacidad para cumplir los procedimientos del estudio y de seguimiento.
14. El consumo de los siguientes alimentos y suplementos estará prohibido al menos 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio y durante el mismo:
- Hierba de San Juan, hipérico o hiperforina (inductor potente de la enzima CYP3A4 del citocromo P450).
- Zumo de pomelo (inhibidor potente de la enzima CYP3A4 del citocromo P450).

VARIABLES PRINCIPALES La variable principal del estudio será la SLP (Supervivencia Libre de Progresión).

VARIABLES SECUNDARIAS - ORR (Porcentaje de respuestas objetivas)
- SLP (Supervivencia libre de Progressión) a 1 año y 2 años.
- SG (Supervivencia Global) a 1 año y 2 años.
- AA (Acontecimientos Adversos)
- AAG (Acontecimientos Adversos Graves).
- AA de especial interés
- Reducciones, interrupciones o restrasos de dosis por AA.
- Otras: estudio traslacional.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia, en términos de supervivencia libre de progresión (SLP), de dos pautas de administración de la combinación de vemurafenib y cobimetinib (continua e intermitente), en el tratamiento de primera línea de pacientes con melanoma avanzado irresecable o metastásico con la mutación BRAF V600.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la eficacia de ambos esquemas de tratamiento:
* % de respuestas objetivas (ORR),
* Tasas de SLP a 1 y 2 años
* Supervivencia global (SG): mediana y tasas a 1 y 2 años.
- Evaluar la tolerabilidad de ambas pautas de administración (AEs, SAEs..).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Hasta progresión.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN - SLP (Supervivencia libre de Progressión) a 1 año y 2 años.
- SG (Supervivencia Global) a 1 año y 2 años.

El resto de variables al final del estudio.

JUSTIFICACION El propósito de este estudio es evaluar la eficacia y seguridad de dos pautas diferentes de administración de vemurafenib en combinación con cobimetinib (continua e intermitente), en pacientes con melanoma avanzado no resecable o metastásico, con la mutación BRAF V600, que no hayan recibido tratamiento previo.
La eficacia será evaluada mediante la comparación de la supervivencia libre de progresión (global, a uno y a dos años), porcentaje de respuestas objetivas y supervivencia global entre ambos esquemas de tratamiento.
La seguridad será estudiada mediante la comparación de las proporciones de acontecimientos adversos, acontecimientos adversos graves y de especial interés ocurridos en ambos esquemas de tratamiento.
Además, se realizará un sub-estudio opcional en los pacientes que acepten participar en el que se pretenden analizar el valor pronóstico de la mutación BRAF, y estudiar los mecanismos de resistencia a la combinación de vemurafenib y cobimetinib, tanto a nivel molecular como a través de biopsias secuenciales de la enfermedad.
Los pacientes tratados de forma continua recibirán 960 mg de vemurafenib por vía oral dos veces al día los días 1 a 28 y 60 mg diarios de cobimetinib por vía oral, los días 1 a 21 de cada ciclo de tratamiento de 28 días.
Los pacientes tratados de forma intermitente comenzarán recibiendo el anterior esquema durante los tres primeros ciclos de tratamiento y a continuación se administrarán ambos fármacos a las mismas dosis indicadas previamente, pero con una pauta intermitente: ciclos de 42 días recibiendo vemurafenib los días 1 a 28, seguido de 14 días de descanso (4 semanas on y 2 semanas off), y cobimetinib los días 1 a 21, seguido de 21 días de descanso (3 semanas on y 3 semanas off).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 19/02/2015. FECHA DICTAMEN 10/02/2015. FECHA INICIO PREVISTA 30/06/2015. FECHA INICIO REAL 30/06/2015. FECHA FIN ESPAÑA 30/09/2019. FECHA FIN GLOBAL 30/09/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 26/06/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 30/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Grupo Español Multidisciplicinar de Melanoma (GEM). DOMICILIO PROMOTOR Secretari Coloma, 64-68, esc. B, entlo. 5ª 08024 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Pivotal, S.L. - Paz González. TELÉFONO +34 91 780 12 50 1255. FAX +34 91 780 13 01. FINANCIADOR Roche Farma, S.A. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 2: HOSPITAL DEL MAR.

CENTRO 3: CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 5: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 7: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA

CENTRO 9: HOSPITAL VIRGEN MACARENA

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO INSULAR DE GRAN CANARIA

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C)

CENTRO 12: HOSPITAL UNIVERSITARIO LUCUS AUGUSTI

CENTRO 13: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE VIGO

CENTRO 14: HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA

CENTRO 15: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

CENTRO 16: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO SANTA LUCIA

CENTRO 17: HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE

CENTRO 18: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

CENTRO 19: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

CENTRO 20: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Cobimetinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Cobimetinib. DETALLE Until progression or removal from study treatment (exitus, toxicity or Informed Consent Withdrawal). PRINCIPIOS ACTIVOS Cobimetinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: zelboraf

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Zelboraf 240 mg comprimidos recubiertos con pelicula. NOMBRE CIENTÍFICO VEMURAFENIB. DETALLE Until progression or removal from study treatment (exitus, toxicity or Informed Consent Withdrawal). PRINCIPIOS ACTIVOS zelboraf. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.