TATEN: Ensayo clínico fase II dirigido a la enfermedad no luminal determinado por la plataforma PAM50 como predictor de eficacia a la administración de pembrolizumab con paclitaxel en pacientes con cáncer de mama avanzado/metastásico con receptores hormonales positivos/HER2-negativos, que han progresado al tratamiento inhibidor de CDK4/6.

Fecha: 2020-01. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-003367-58.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico para evaluar la eficacia de la inmunoterapia en un grupo particular de pacientes con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos/HER2-negativos que han progresado al tratamiento estándar.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO TATEN: Ensayo clínico fase II dirigido a la enfermedad no luminal determinado por la plataforma PAM50 como predictor de eficacia a la administración de pembrolizumab con paclitaxel en pacientes con cáncer de mama avanzado/metastásico con receptores hormonales positivos/HER2-negativos, que han progresado al tratamiento inhibidor de CDK4/6.

INDICACIÓN PÚBLICA Mujeres pre y postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado y que son resistentes al tratamiento convencional.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Mujeres pre y posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico resistente al tratamiento endocrino.

CRITERIOS INCLUSIÓN Para poder participar en este estudio, las pacientes deberán cumplir todos los criterios siguientes: Cualquier asterisco* también es aplicable como criterio de exclusión antes de realizar la prueba central de preselección (IHQ + PAM50):
1.* En este estudio se incluirán pacientes de ambos sexos, con una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado, con diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer de mama con receptores hormonales positivos (expresión de RE o RP > 1%) localmente avanzado o metastásico y HER2- no susceptible de tratamiento quirúrgico.
a)La negatividad de HER2 se define como cualquiera de las circunstancias siguientes según la evaluación del laboratorio central: IHQ 0, IHQ 1+ o IHQ 2+/hibridación in situ (HIS) negativa según las directrices de la American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists Guideline (CAP) (la HIS negativa se define como un cociente entre HER2 y CEP17 < 2,0) 57.
b)La positividad para RE o RP se define como > 1% de las células que expresan RH mediante análisis IHQ conforme a las directrices de la ASCO-CAP 58
2.La participante (o su representante legal si procede) da su consentimiento informado por escrito para el estudio.
3.* Elegible para tratamiento con taxanos.
4.* Ausencia de quimioterapia previa para el CM localmente avanzado o metastásico inoperable.
5.Se permite la radioterapia previa para la enfermedad metastásica. Las pacientes tratadas con radioterapia podrán participar siempre que hayan transcurrido al menos 2 semanas desde la última dosis de radioterapia o se hayan recuperado de los efectos de la radiación antes de la asignación, lo que ocurra más tarde.
6.Enfermedad resistente a los inhibidores de CDK4/6, definida como recidiva durante o en los 12 meses siguientes al final del tratamiento adyuvante o progresión durante o en los 6 meses siguientes al final del tratamiento para la enfermedad avanzada.
Notas: No es necesario que el inhibidor de la CDK sea el último tratamiento antes de la aleatorización. También se permiten otros tratamientos endocrinos antineoplásicos previos, como inhibidores de la aromatasa, fulvestrant o tamoxifeno.
7.* Se permite la quimioterapia previa con un taxano para el CM incipiente (CMi; contexto neoadyuvante o adyuvante).
8.* Disponibilidad de un bloque tumoral fijado en formol e incluido en parafina (FFIP), obtenido durante la enfermedad metastásica, con un informe anatomopatológico asociado. El tejido tumoral debe ser de buena calidad basándose en el contenido tumoral total y viable, y deberá evaluarse de forma centralizada para el análisis PAM50 antes de la inscripción. No son elegibles las pacientes cuyo tejido tumoral no sea evaluable para el análisis central.
a)Son muestras aceptables las biopsias con aguja gruesa de tejido tumoral profundo o biopsias por escisión, incisión, con sacabocados o con pinzas de lesiones cutáneas, subcutáneas o mucosas o las biopsias de metástasis óseas.
b)No son aceptables las muestras de aspiración con aguja fina, cepillado, sedimento celular de derrame pleural y de lavado.
9.Subtipo no luminal según el análisis PAM50 (es decir, enriquecido con Her2 o de tipo basal) de la muestra metastásica.
10.* Estado funcional de 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). La evaluación del ECOG se realizará en los 7 días previos a la fecha de la asignación/aleatorización.
11.* Esperanza de vida ¿ 12 semanas.
12.* Enfermedad mensurable, definida según los criterios RECIST v1.1. (Nota: Las lesiones irradiadas previamente solo podrán considerarse enfermedad mensurable si se ha documentado inequívocamente progresión de la enfermedad en ese lugar desde la radiación.)
13.Función hematológica y orgánica adecuada, definida por los siguientes resultados analíticos obtenidos en los 10 días previos al primer tratamiento del estudio (día 1 del ciclo 1):
Varones participantes:
14.Los varones deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos tal como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 180 días después de la última dosis de paclitaxel y 120 días después de las últimas dosis de pembrolizumab, y a abstenerse de donar semen durante este período.
Mujeres participantes:
15.Las mujeres podrán participar si no están embarazadas (véase el Apéndice 3) ni en período de lactancia y se cumple al menos una de las condiciones siguientes:
a.) No es una mujer en edad fértil (MEF) según se define en el Apéndice 3 O b.) Es una MEF que se compromete a seguir las normas relativas a métodos anticonceptivos que se recogen en el Apéndice 3 durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis de paclitaxel y 120 días después de la última dosis de pembrolizumab.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Mujer en edad fértil con una prueba de embarazo en orina positiva en las 72 h previas al D1C1. Si la prueba de embarazo en orina es positiva o no puede confirmarse que sea negativa, se exigirá una prueba de embarazo en suero.
2.* Ha recibido previamente tratamiento con un anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o co-inhibidor.
3.*Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a paclitaxel u otros fármacos formulados en el mismo disolvente que paclitaxel.
4.Resolución de todos los efectos tóxicos agudos del tratamiento antineoplásico o de los procedimientos de cirugía mayor previos hasta un grado ¿ 1 según los CTCAE del NCI, versión 4.0 (excepto toxicidades que no se consideren un riesgo para la seguridad de la paciente a criterio del investigador). Nota: La colocación de un catéter de acceso venoso central está permitida.
5.Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. Algunos ejemplos de vacunas de microorganismos vivos son: sarampión, parotiditis, rubéola, varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, bacilo de Calmette¿Guérin (BCG) y fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la gripe estacional contienen, por lo general, virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales son vacunas de virus vivos atenuados y no están permitidas.
6.Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados (Nota: se permiten las pacientes con catéteres permanentes)
7.Hipercalcemia no controlada (> 1,5 mmol/l [> 6 mg/dl] de calcio ionizado o calcio sérico [no corregido por la albúmina] > 3 mmol/l [> 12 mg/dl] o calcio sérico corregido > LSN) o hipercalcemia clínicamente significativa (sintomática).
8.* Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
9.* Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está en progresión o ha necesitado tratamiento activo en los 3 últimos años. No se excluirá a las pacientes con carcinoma basocelular o espinocelular de la piel o carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma de mama o de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a un tratamiento potencialmente curativo.
10.Presencia de metástasis activas conocidas en el SNC o meningitis carcinomatosa. Las pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente podrán participar siempre que se encuentren radiológicamente estables, es decir, sin signos de progresión durante al menos 4 semanas mediante estudios de imagen repetidos, clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
11.* Tiene hipersensibilidad grave (grado ¿ 3) a pembrolizumab o a cualquiera de sus excipientes.
12.* Tiene una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico en los 2 últimos años (corticosteroides o inmunodepresores). El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticosteroides en dosis fisiológicas) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
13.* Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que ha precisado esteroides o presenta una neumonitis activa.
14.* Alotrasplante de células progenitoras o trasplante de órgano sólido previo.
15.Presenta una infección activa que requiere tratamiento sistémico.
16.* Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
17.* Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis B (definida como reactividad al antígeno de superficie del virus de la hepatitis B) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como detección de ARN del VHC [cualitativa]). No es necesario realizar pruebas de hepatitis B y C a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
18.* Antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
19.Antecedentes o indicios actuales de cualquier proceso, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría confundir los resultados del estudio, dificultar la participación de la paciente durante todo el estudio o motivar que la participación no sea lo más conveniente para la paciente.
20.Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias conocido que pueda interferir en la cooperación con los requisitos del ensayo.
21.Embarazo o lactancia, o intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis de pembrolizumab o 180 días después de la última dosis de paclitaxel.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de respuestas globales (TRG), definida como la proporción de pacientes con respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP), de acuerdo con el criterio del investigador, según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Tasa de beneficio clínico (TBC) definida como la proporción de pacientes con respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) o enfermedad estable (EE) o sin RP ni progresión de enfermedad (PE) durante ¿ de 24 semanas, de acuerdo con la evaluación del investigador local y según RECIST v1.1.
2. Supervivencia libre de progresión (SLP) definida como el tiempo desde la asignación hasta el primer evento de progresión de enfermedad, determinado por el investigador local de acuerdo con el uso de RECIST v.1.1, o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
3. Duración de respuesta (DR) definida como el tiempo desde la confirmación de una respuesta objetiva documentada hasta la progresión de la enfermedad, determinado por el investigador local de acuerdo con el uso de RECIST v.1.1, o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
4. Tiempo hasta respuesta definido el tiempo desde la asignación hasta la primera respuesta objetiva observada (reducción del tumor de ¿30%) en pacientes que alcancen RC o RP.
5. Supervivencia Global (SG) definida como el tiempo desde la asignación hasta la muerte por cualquier causa (la SG será determinada al final del estudio).
6. SLP durante el tratamiento del estudio comparado con SLP en la línea terapéutica anterior (pre-SLP).
7. TRG de acuerdo con la expresión del ARNm de PD1.
8. TRG de acuerdo con los cambios en los niveles de ADN tumoral circulante entre el inicio del estudio y después de un ciclo con pembrolizumab.
9. SLP de acuerdo con los cambios en los niveles de ADN tumoral circulante entre el inicio del estudio y después de un ciclo con pembrolizumab.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia de pembrolizumab en combinación con paclitaxel en el CM avanzado de subtipo no luminal RH+/HER2- definido mediante el análisis PAM50.
* Tasa de respuestas globales (TRG) según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1.

OBJETIVO SECUNDARIO Determinar el beneficio clínico de pembrolizumab y paclitaxel en cuanto a:
- Tasa de beneficio clínico a las 24 semanas (TBC6), definida como respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP) o enfermedad estable (EE) durante al menos 24 semanas, según lo determinado localmente por el investigador conforme a los criterios RECIST 1.1.
- Supervivencia sin progresión (SSP).
- Duración de la respuesta (DR).
- Tiempo hasta la respuesta (TtR).
- Supervivencia global (SG).
- SSP del tratamiento de estudio comparado con SSP de la línea de tratamiento anterior (pre-SSP).
- TRG de acuerdo con la expresión de ARNm de PD1.
- TRG de acuerdo con los cambios dinámicos de ADN tumoral circulante entre el inicio del estudio y tras un ciclo de tratamiento con pembrolizumab.
- SSP de acuerdo con los cambios dinámicos de ADN tumoral circulante entre el inicio del estudio y tras un ciclo de tratamiento con pembrolizumab.
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la combinación.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Cada 9 semanas (prueba de imagen). Sólo aquellos pacientes que hayan recibido al menos una dosis de la combinación de pembrolizumab y paclitaxel y que tienen enfermedad medible de acuerdo con el investigador del centro y que en los que además, desde el inicio del estudio, se les puede hacer un seguimiento de, al menos, 18 semanas (2 pruebas de imagen).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Cada 9 semanas (prueba de imagen) para todos los objetivos secundarios excepto SG que será determinada al final del estudio.

JUSTIFICACION En la actualidad, el cáncer de mama avanzado con receptores hormonales (RH) positivos y con el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo, es decir RH /HER2-, es tratado con hormonoterapia combinada con fármacos pertenecientes a la familia de inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas (inhibidores CDK4/6). Este tratamiento permite controlar el crecimiento del tumor al disminuir la capacidad proliferativa de las células tumorales. Sin embargo, con el tiempo, muchos pacientes se hacen resistentes a esta terapia, por lo que tienen que abandonarla y comenzar un tratamiento con quimioterapia. Recientemente, algunos estudios han sugerido que un subgrupo de estos pacientes, cuyos tumores tienen unas características moleculares concretas (subtipo molecular no luminal), podrían beneficiarse de novedosos tratamientos basados en la inmunoterapia en combinación con quimioterapia. La inmunoterapia es un tratamiento que se basa en estimular al sistema inmunitario del propio paciente para atacar y destruir a las células tumorales.

Con todo esto, este ensayo clínico tiene como objetivo determinar la eficacia del fármaco pembrolizumab (inmunoterapia) y paclitaxel (quimioterapia) en pacientes RH /HER2- con subtipo molecular no luminal y que ya no responden a la terapia con inhibidores CDK4/6. Por ello, durante este estudio se analizará la respuesta al tratamiento en esos pacientes, así como su supervivencia, entre otros parámetros. Además, también está previsto poder analizar molecularmente los tumores de esos pacientes para poder determinar qué factores hacen que respondan de manera eficaz a este nuevo tratamiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD No. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 20/01/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 20/01/2020. FECHA DICTAMEN 16/01/2020. FECHA INICIO PREVISTA 13/01/2020. FECHA INICIO REAL 01/07/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/07/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR SOLTI. DOMICILIO PROMOTOR C/ BALMES 89 3-7 08008 BARCELONA. PERSONA DE CONTACTO SOLTI - AREA INVESTIGACON CLINICA. TELÉFONO 34 933436302. FAX 34 932702383. FINANCIADOR MERCK SHARP & DOHME DE ESPAÑA, S.A. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

CENTRO 5: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

CENTRO 6: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

CENTRO 7: HOSPITAL QUIRONSALUD SAGRADO CORAZÓN

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN KEYTRUDA (pembrolizumab, MK3475). NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE 10 months. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XC18 - PEMBROLIZUMAB.

MEDICAMENTO 2: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE 10 months. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.