Ensayo clínico para evaluar el impacto en el pronóstico intestinal de 2 pautas de administración de ibuprofeno, para el tratamiento del ductus arterioso persistente, guiado por ecocardiografía.

Fecha: 2016-11. Area: Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-002974-11.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico para evaluar el impacto en el pronóstico intestinal de 2 pautas de administración de ibuprofeno, para el tratamiento del ductus arterioso persistente, guiado por ecocardiografía.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico fase III, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego para evaluar dos pautas de administración del ibuprofeno en el tratamiento del ductus arterioso persistente eco-guiado: impacto en el pronóstico intestinal.

INDICACIÓN PÚBLICA ductus arterioso persistente.

INDICACIÓN CIENTÍFICA ductus arterioso persistente.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Recién nacidos prematuros con menos de 33 semanas de edad gestacional
2. DA ¿ 1,5 mm con decisión de iniciar tratamiento farmacológico
3. Consentimiento informado firmado por el representante legal.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Consentimiento denegado
2. Presencia de alteraciones congénitas graves
3. Cardiopatías congénitas
4. Contraindicación para la administración de IB:
¿ Oligoanuria (diuresis < 1cc/kg/h),
¿ Sangrado intraventricular reciente grave (HIV grado III o infarto hemorrágico periventricular extenso),
¿ Creatinina sérica > 1,5 mg/dl o sospecha clínica de isquemia intestinal.

VARIABLES PRINCIPALES Incidencia de ECN o PIA, definida como la presencia de neumatosis intestinal, neumoperitoneo, o aire en vena porta.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ Variables perinatales:
o Edad de la madre
o Edad gestacional
o Medicación materna (antibióticos, anticonvulsivantes, antihipertensivos, drogas de abuso, heparina, tocolíticos, etc)
o Peso al nacer
o Sexo
o Peso ( o Corticoides prenatales (ciclo completo)
o Apgar 5 minutos
o Amniorrexis > 18 horas
o Reanimación avanzada al nacer
o SNAPPE II
o Corioamnionitis clínica
o Corioamnionitis confirmada histológicamente
o pH del cordón
o Embarazo múltiple
o Necesidad de surfactante
o Edad de inicio de tratamiento
¿ Variables ecocardiográficas:
o Previo al tratamiento:
¿ Tamaño de ductus con Doppler color en un corte supraesternal sagital.
¿ Relación AI/Ao (aurícula izquierda/aorta) en un corte paraesternal eje largo en modo M.
¿ Velocidad diastólica en la rama pulmonar izquierda con un corte paraesternal sagital.
¿ Relación E/A (onda de llenado ventricular izquierdo) con una ventana apical 4 cámaras.
¿ FVCS (flujo en vena cava superior) midiendo el tamaño desde una ventana paraesternal izquierda media y la velocidad desde una ventana subcostal.
¿ Velocidad diastólica en aorta postductal desde un corte supraesternal.
¿ Variables cardiorrespiratorias:
o Previo a cada una de las dosis:
¿ Frecuencia cardiaca
¿ Presión arterial
¿ Frecuencia respiratoria
¿ Modalidad de asistencia respiratoria
¿ PMVA (presión media en vía aérea)
¿ FiO2
¿ SatO2
¿ pCO2 capilar
¿ pCO2 arterial
¿ pCO2 venosa
¿ EB (Exceso de bases)
¿ Ácido láctico
¿ Diuresis 24 horas previas al tratamiento
¿ Relleno capilar
¿ Gradiente de Tª central-periférico
¿ Soporte cardiovascular previo al tratamiento (expansores de volemia en 24 horas previas, el score inotrópico previo a cada dosis de tratamiento = (dopamina x 1) + (dobutamina x 1) + (adrenalina x 10) o necesidad de hidrocortisona.
¿ Variables de evaluación de Eficacia:
o Fracaso terapéutico, definido como la presencia de DA ¿ 1,5 mm 24-48 horas después de finalizar hasta un máximo de 6 dosis de ibuprofeno (2 ciclos completos).
o Número de dosis de ibuprofeno administrados.
o Tasa de cierre tras un ciclo de tratamiento
o Tasa de cierre tras dos ciclos de tratamiento.
o Tiempo necesario hasta el cierre.
o Necesidad de ligadura quirúrgica.
o Tasa de reapertura: definido como la presencia de flujo ductal por Doppler color tras haber confirmado cierre previo ecocardiográfico.
¿ Variables Genéticas:
o Estudio de polimorfismos genéticos asociados a fracaso terapéutico o riesgo de enterocolitis necrotizante o perforación intestinal aislada.
o Estudio de polimorfismos genéticos asociados al metabolismo y eliminación del ibuprofeno y su relación con la aparición de acontecimientos adversos.
o Variables de Seguridad:
o Mortalidad antes del alta de la unidad de neonatología
o Días de ingreso
o Enfermedad Pulmonar Crónica (EPC), definida como la necesidad de oxígeno suplementario a las 36 semanas de edad postmenstrual.
o Hemorragia pulmonar, diagnosticada ante la presencia de sangre fresca o secreción teñida de sangre extraída del tubo endotraqueal, asociado a deterioro respiratorio y radiológico o diagnóstico en autopsia.
o Hipertensión pulmonar secundaria, en caso de que el paciente presentara una presión pulmonar estimada por ecocariografía ¿ 60% de la presión sistémica, una vez iniciado el tratamiento con ibuprofeno asociado a deterioro respiratorio.
o Tiempo en alcanzar la nutrición enteral exclusiva.
o Sangrado gastrointestinal, en caso de presencia de líquido sanguinolento o sangre fresca en los restos gástricos recogidos por aspiración de la sonda nasogástrica durante el tratamiento con ibuprofeno.
o Oligoanuria, definida como diuresis < 1 cc/kg/h.
o Diagnóstico de lesión estructural del sistema nervioso central por USC a la edad del término.
o Fármacos que el paciente ha recibido antes y durante el tratamiento con ibuprofeno.

OBJETIVO PRINCIPAL Disminuir la incidencia de ECN o PIA en los recién nacidos prematuros que reciben tratamiento para el cierre del DA con IB en perfusión iv continua y EchoG vs bolos iv y EchoG.

OBJETIVO SECUNDARIO Identificar polimorfismos genéticos en los pacientes refractarios a tratamiento médico del DA y en aquellos más vulnerables a presentar ECN o PIA.
Objetivos exploratorios: Evaluar la incidencia de morbilidad y mortalidad neonatal asociada a cada una de las formas de tratamiento.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Al alta del servicio de Neonatología o al haber cumplido 40 semanas de edad postmenstrual (lo que ocurra primero).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Al alta del servicio de Neonatología o al haber cumplido 40 semanas de edad postmenstrual (lo que ocurra primero).

JUSTIFICACION El ductus arterioso (DA) persistente es una entidad frecuente en el recién nacido prematuro y se asocia a alta morbilidad y mortalidad. Aún existe controversia sobre cuál es el mejor tratamiento para su cierre. Los niños con DA que reciben tratamiento farmacológico presentan con mayor frecuencia que el resto de niños prematuros, enterocolitis necrotizante o perforación intestinal aislada. En el momento actual, el tratamiento convencional del DA consiste en la administración de ibuprofeno intravenoso, en bolo lento en 3 dosis diarias 10-5-5 mg/kg/día. Recientemente, se ha observado que el tratamiento con ibuprofeno en perfusión continua iv durante 3 días parece ser más eficaz para cerrar el DA que el tratamiento convencional durante 3 días con la misma dosis pero en bolo iv lento. Dicho tratamiento experimental redujo la incidencia de enterocolitis necrotizante asociada. Nuestro grupo demostró en un ensayo piloto previo que el tratamiento guiado con ecocardiografía (EchoG) del DA con ibuprofeno iv comparado con el tratamiento convencional, permite disminuir el número de dosis al paciente. El tratamiento EchoG presenta así una potencial reducción de los efectos secundarios asociados a la medicación, esto se tradujo en una tendencia a presentar menor incidencia de enterocolitis necrotizante en el grupo experimental. Con este ensayo clínico multicéntrico se pretende testar la hipótesis de que la combinación de 2 tratamientos experimentales, la utilización de ibuprofeno en perfusión continua y EchoG, reduce la incidencia de efectos secundarios digestivos (enterocolitis necrotizante o perforación intestinal aislada) frente al tratamiento también guiado por ecocardiografía pero en bolo lento iv.

El uso del ibuprofeno para el cierre del DA está descrito en ficha técnica (Pedea®).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES No. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS Si. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 10/11/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 10/11/2016. FECHA DICTAMEN 03/11/2016. FECHA INICIO PREVISTA 16/01/2017. FECHA INICIO REAL 04/05/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 11/05/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario La Paz. DOMICILIO PROMOTOR Paseo de la Castellana 261 28046 Madrid. PERSONA DE CONTACTO UCICEC. TELÉFONO 0034 91 2071466. FAX 0034 91 2071466. FINANCIADOR NA. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL QUIRÓNSALUD SAN JOSÉ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL QUIRÓNSALUD SAN JOSÉ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Neonatologia.

CENTRO 2: COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Neonatologia. FECHA ACTIVACIÓN 05/05/2017.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Neonatologia.

CENTRO 4: HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID

NOMBRE CENTRO HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID. LOCALIDAD CENTRO Pozuelo de Alarcón. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Neonatologia.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: IBUPROFEN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Pedea. NOMBRE CIENTÍFICO ECHO-GUIDED IBUPROFEN. DETALLE 6 DAYS. PRINCIPIOS ACTIVOS IBUPROFEN. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: IBUPROFEN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Pedea. NOMBRE CIENTÍFICO Echo-guided ibuprofen. DETALLE 6 days. PRINCIPIOS ACTIVOS IBUPROFEN. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.