Ensayo clínico para estudiar la combinación de 2 nuevos fármacos en 9 tipos de cánceres raros.

Fecha: 2015-08. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-001705-87.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico para estudiar la combinación de 2 nuevos fármacos en 9 tipos de cánceres raros.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase II, abierto, en sujetos con cánceres raros de diversas histologías con la mutación BRAF V600E para investigar la eficacia clínica y la seguridad del tratamiento combinado con dabrafenib y trametinib.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer anaplásico de tiroides
Cáncer vías biliares
Cáncer gastrointestinal
Tumores de células germinativas
Tumores cerebrales (gliomas)
Cáncer intestino Delgado
Tricoleucemia
Mieloma múltiple.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Se han identificado mutaciones BRAF V600E con una frecuencia elevada en melanomas, CPT y cánceres colorrectales y de ovario. También se han descrito estas mutaciones en algunos cánceres raros, como cáncer anaplásico de tiroides, tricoleucemia, tumores del estroma gastrointestinal, tumores de células germinativas no seminomatosos/no germinomatosos, cáncer de vías biliares, mieloma múltiple, ADI,gliomas de grado 1 y 2 de la OMS y gliomas de grado 3 y 4 de la OMS (de alto grado).

CRITERIOS INCLUSIÓN Consulte el apartado 5.2.1.1 para los Criterios de Inclusión Específicos de la Histología.
Para poder participar en este estudio, los sujetos deberán cumplir todos los criterios de inclusión siguientes:
1. Consentimiento informado por escrito firmado.
2. Sexo: varones y mujeres.
3. Edad: >=18 años en el momento de otorgar el consentimiento informado.
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0, 1 o 2 (apéndice 1).
5. Presencia de enfermedad avanzada sin ninguna opción terapéutica de referencia según las normas asistenciales locales o regionales y el criterio del médico responsable.
6. Presencia de un tumor portador de la mutación BRAF V600E, confirmado por un laboratorio local aprobado o por el laboratorio central de referencia designado por el promotor.
NOTA: Todos los sujetos deberán proporcionar una muestra tumoral de archivo o reciente en caso de tumores sólidos, o un aspirado de MO reciente y una muestra de sangre periférica (en caso de TL o MM) para realizar una prueba de confirmación de la mutación BRAF V600E en el laboratorio central de referencia designado por el promotor mediante el análisis designado por el promotor.
7. CAT, CVB, TEGI, TCGNS/TCGNG y AID EXCLUSIVAMENTE: presencia de al menos una lesión mensurable, según los criterios RECIST 1.1, fuera de un campo de irradiación previa o dentro del campo con evidencia de progresión.
8. Capacidad para tragar y retener medicación administrada por vía oral.
9. Mujeres en edad fértil: resultado negativo de una prueba de embarazo en suero en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio y compromiso de utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces, según se definen en la sección 9.1, desde 7 días antes de la inclusión, durante todo el período de tratamiento y hasta 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
10. Función orgánica basal adecuada, tal como se define en la Tabla 3 del Protocolo.
11. Sujetos franceses: en Francia, solo se podrá incluir en este estudio a sujetos afiliados o beneficiarios de alguna categoría de la seguridad social.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Consulte el apartado 5.2.2.2 del Protocolo para los Criterios de Exclusión Específicos de la Histología

1. Tratamiento previo con:
- Inhibidores de BRAF o MEK.
- Quimioterapia, inmunoterapia, tratamiento biológico o quimiorradioterapia con toxicidad retardada en los 21 días (o en 42 días en caso de que el tratamiento previo contenga nitrosourea o mitomicina C) previos a la inclusión.
- Quimioterapia o tratamiento biológico sin datos de toxicidad retardada en los 14 días previos a la inclusión.
- Productos en investigación (PEI) en los 30 días, o el equivalente a 5 semividas, lo que suponga más tiempo, previos a la inclusión.
2. Antecedentes de neoplasia maligna con mutación activadora de RAS confirmada en cualquier momento.
3. Radioterapia en los 14 días previos a la inclusión, excepto en caso de glioma de grado 1-4 de la OMS y CAT. Los AA relacionados con el tratamiento tendrán que haberse resuelto antes de la inclusión.
EXCLUSIVAMENTE en caso de glioma de grado 1, 2, 3 o 4 de la OMS: no se permite la radioterapia en los 3 meses previos a la inclusión (período ampliado >3 meses necesario para evitar la inclusión en el estudio de sujetos con seudoprogresión debida a la radioterapia). Podrán haber transcurrido >=2 semanas desde la radioterapia cuando aparezca una lesión nueva con respecto a la RM previa a la radioterapia fuera del campo de irradiación principal.
Exclusivamente en caso de CAT: no se permite la radioterapia en los 7 días previos a la inclusión.
4. Intervención de cirugía mayor en los 14 días previos a la inclusión. Los AA relacionados con el tratamiento tendrán que haberse resuelto antes de la inclusión.
5. Trasplante de órgano sólido o ATCM previo.
6. Antecedentes de otras neoplasias malignas.
7. Presencia de:
- Metástasis cerebrales (excepto en los sujetos de las cohortes histológicas de gliomas de grado 1 o 2 de la OMS o gliomas de grado 3 o 4 de la OMS) sintomáticas, no tratadas, no estables durante >=3 meses (debe documentarse mediante técnicas de imagen) o con necesidad de corticoides. Con la autorización del monitor médico, podrán participar sujetos tratados con una dosis estable de corticoides durante >14 días y que no hayan necesitado tratamiento con antiepilépticos inductores enzimáticos durante >30 días antes de la inclusión.
- Afectación leptomeníngea sintomática o no tratada o compresión medular.
- Neumopatía intersticial o neumonitis.
- Presencia de toxicidad de cualquier tipo de grado >=2 (según los CTCAE, versión 4.0) no resuelta del tratamiento antineoplásico previo en el momento de inclusión, excepto alopecia o anemia de grado 2.
NOTA: Se permite la participación de sujetos con MM que tengan neuropatía periférica de grado - Presencia de cualquier trastorno médico, psiquiátrico o de otro tipo grave o inestable que pueda interferir en la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
8. Antecedentes de OVR.
9. Presencia de anomalías digestivas con importancia clínica que puedan alterar la absorción, como síndrome de malabsorción o resección importante del estómago o intestino. Por ejemplo, los sujetos no podrán haberse sometido a la extirpación de más del 50% del intestino grueso ni presentar signos de malabsorción (es decir, diarrea).
10. Antecedentes o indicios de riesgo cardiovascular, como cualquiera de los siguientes
- Antecedentes de síndromes coronarios agudos (como infarto de miocardio o angina inestable), angioplastia coronaria o implantación de endoprótesis en los 6 meses previos a la inclusión.
- Arritmias no controladas con importancia clínica.
- Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior según lo definido por los criterios de la NYHA (apéndice 2)
- FEVI por debajo del LIN del centro.
- Morfología anormal de válvulas cardíacas (grado >=2) documentada mediante ecocardiograma.
- Intervalo QTc por la frecuencia cardíaca según la fórmula de Bazett >=480 ms.
- Desfibrilador intracardíaco.
- Hipertensión arterial resistente al tratamiento definida como una PA >140/90 mm Hg que no puede controlarse con medicación antihipertensiva y modificaciones de los hábitos de vida.
- Sujetos incluidos en Alemania: NO podrán participar en este estudio sujetos con BRI.
11. Presencia de antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o resultado positivo en un análisis de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C en los 3 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
12. Uso activo de medicamentos prohibidos o necesidad de utilizarlos durante el estudio (véase la sección 10.2).
13. Reacción de hipersensibilidad inmediata o diferida clínicamente significativa conocida o reacción idiosincrásica a medicamentos relacionados químicamente con el tratamiento del estudio, sus excipientes o dimetilsulfóxido (componente estructural del dabrafenib).
13. Mujeres: Mujeres embarazadas, en período de lactancia o que estén dando de mamar.

VARIABLES PRINCIPALES Respuesta tumoral definido según: criterios RECIST, versión 1.1, en caso de histologías de tumores sólidos, criterios RANO modificados y criterios RANO en caso de gliomas y criterios de respuesta establecidos en caso de determinadas neoplasias hematológicas malignas.

VARIABLES SECUNDARIAS - Duración de la respuesta
- SLP valorada por el investigador
- SG
- Cambios respecto al valor basal de los resultados de la exploración física, constantes vitales, acontecimientos adversos, valores de laboratorio y evaluaciones cardiacas.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la TRG del tratamiento antineoplásico combinado con dabrafenib y trametinib en sujetos con tumores sólidos o neoplasias hematológicas malignas raros seleccionados con la mutación BRAF V600E.

OBJETIVO SECUNDARIO - Determinar la duración de la respuesta con dabrafenib en combinación con trametinib en sujetos con determinados cánceres raros con mutación de BRAF.
- Determinar la SLP con dabrafenib en combinación con trametinib en sujetos con determinados cánceres raros con mutación de BRAF.
- Determinar la SG con dabrafenib en combinación con trametinib en sujetos con determinados cánceres raros con mutación de BRAF.
- Determinar la seguridad de dabrafenib en combinación con trametinib en sujetos con determinados cánceres raros con mutación de BRAF.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Tumores sólidos: cada 8 semanas hasta la semana 48, luego cada 12 semanas
Tumores hematológicos:
- leucemia de células pilosas: una vez el recuento celular sea consistente con una respuesta completa tras 4 semanas, se realizará una biopsia y un aspirado de médula ósea. Si estas pruebas son negativas, se hará una biopsia y un aspirado de médula ósea cada 6 meses durante 1 año, una vez al año durante 2 años y luego una vez cada 2 años y en el momento de la recaída.
- mieloma múltiple: en la semana 8, en el momento de alcanzar una respuesta completa o mejor respuesta y en el momento de la progresión de la enfermedad.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Duración de la respuesta SLP:
-Tumores sólidos: cada 8 sem hasta la sem 48, luego cada 12 sems
-Tumores hematológicos: TL: una vez el recuento celular sea consistente con una respuesta completa tras 4 sems., se realizará una biopsia y un aspirado de MO. Si estas pruebas son negativas, se hará una biopsia y un aspirado de MO cada 6 meses durante 1 año, una vez al año durante 2 años y luego una vez cada 2 años y en el momento de la recaída. MM: en la sem 8, en el momento de alcanzar una respuesta completa o mejor respuesta y en el momento de la progresión de la enfermedad.
- SG: cada 3 meses tras la retirada de la medicación
- Cambios respecto al valor basal de los resultados de la exploración física, constantes vitales, AA, valores de laboratorio y evaluaciones cardiacas, cada 4 sems.

JUSTIFICACION Se han identificado mutaciones BRAF V600E con una frecuencia elevada en melanomas, CPT y cánceres colorrectales y de ovario. También se han descrito estas mutaciones en algunos cánceres raros, como cáncer anaplásico de tiroides (CAT), tricoleucemia (TL), tumores del estroma gastrointestinal (TEGI), tumores de células germinativas no seminomatosos/no germinomatosos (TCGNS/TCGNG), cáncer de vías biliares (CVB), mieloma múltiple (MM), ADI (incluidos los tipos periampollares y ampollares), gliomas de grado 1 y 2 de la OMS y gliomas de grado 3 y 4 de la OMS (de alto grado). Estos cánceres raros con mutación de BRAF no cuentan con tratamientos eficaces en el contexto de primera línea en el caso de CAT, AID y TEGI con la mutación BRAF V600E o en el contexto de enfermedad resistente en el caso de TCGNS/TCGNG, CVB, gliomas de grado 1 o 2 de la OMS, gliomas de grado 3 o 4 de la OMS, TL y MM. Por consiguiente, en estas indicaciones de cánceres raros existe una importante necesidad médica insatisfecha. Cabe esperar que en algunos de estos cánceres raros con mutación de BRAF se observe una actividad clínica importante de la inhibición de BRAF y MEK, similar a la constatada en el melanoma metastásico (eficacia intercurrente).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 135.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 14/08/2015. FECHA INICIO PREVISTA 15/09/2015. FECHA INICIO REAL 27/11/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 04/08/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacéutica, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Departamento Médico Oncología (GMO). TELÉFONO 900353036. FAX 932479903. FINANCIADOR NA. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología Médica.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: TRAMETINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Mekinist. NOMBRE CIENTÍFICO Trametinib. CÓDIGO GSK1120212. DETALLE As long as the subject receives benefit from treatment or they move to rollover study. PRINCIPIOS ACTIVOS TRAMETINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: dabrafenib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tafinlar. DETALLE As long as the subject receives benefit from treatment or they move to rollover study. PRINCIPIOS ACTIVOS dabrafenib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.