Estudio fase II con aleatorización 2:1 para comparar la eficacia y seguridad del tratamiento con quimioterapia estándar más quizartinib frente a quimioterapia estándar más placebo en pacientes adultos con LMA de nuevo diagnóstico con el gen FLT3 no mutado.

Fecha: 2019-06. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-002851-14.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico para comparar la eficacia y seguridad del tratamiento con quimioterapia más quizartinib frente a quimioterapia más placebo en pacientes con leucemia mieloide aguda sin mutación en el gen FLT3.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase II con aleatorización 2:1 para comparar la eficacia y seguridad del tratamiento con quimioterapia estándar más quizartinib frente a quimioterapia estándar más placebo en pacientes adultos con LMA de nuevo diagnóstico con el gen FLT3 no mutado.

INDICACIÓN PÚBLICA Leucemia mieloide aguda.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia mieloide aguda.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Consentimiento informado por escrito de acuerdo con las normas nacionales, regionales y del centro. El paciente debe otorgar su consentimiento informado antes del primer procedimiento de selección. El paciente y el investigador deberán firmar el formulario de consentimiento informado.
2. Diagnóstico de LMA no tratada (según la definición de la OMS 2008/2016).
3. Edad ¿ 18 y ¿ 70 años en el momento de la selección.
4. Ausencia de mutación FLT3-ITD (índice alélico < 0,03) en el momento del diagnóstico.
5. El paciente debe ser considerado apto para recibir quimioterapia intensiva según el criterio del investigador.
6. ECOG 0-2.
7. Ninguna contraindicación para recibir quizartinib.
8. El paciente está recibiendo la pauta de quimioterapia estándar de inducción ¿7+3¿ según se indica en el protocolo
9. Sin anomalías graves en la función orgánica.
10. El paciente no está participando en otros estudios con tratamiento de primera línea.
11. Fracción de eyección cardíaca ¿ 45 % evaluada mediante ecocardiografía o MUGA
12. Las mujeres con capacidad de procrear tienen que presentar una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y aceptar utilizar métodos anticonceptivos fiables tras la inclusión, durante el periodo de tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis del medicamento en investigación o de citarabina, lo que ocurra más tarde.
13. Los pacientes varones deben utilizar un método anticonceptivo fiable (si mantienen relaciones sexuales con una mujer con capacidad de procrear) tras la inclusión, durante el periodo de tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis del medicamento en investigación o de citarabina, lo que ocurra más tarde.
14. Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Pacientes con diagnóstico genético de leucemia promielocítica aguda.
2. Edad < 18 años o > 70 años.
3. Estado funcional del ECOG de 3 o 4.
4. Tratamiento previo para la LMA, excepto las siguientes excepciones:
a) Leucaféresis
b) Tratamiento para la hiperleucocitosis con hidroxiurea
5. Fase blástica de leucemia mieloide crónica BCR/ABL.
6. Presencia de una neoplasia maligna asociada activa y/o no controlada: pacientes con otra enfermedad neoplásica, para quienes el investigador tiene sospecha clínica de enfermedad activa en el momento de la inclusión. Nota: los pacientes con carcinoma de células escamosas en estado incipiente, carcinoma de células basales o neoplasia intraepitelial cervical tratados adecuadamente son aptos para participar en este estudio. Se permitirá el uso de tratamientos hormonales o adyuvantes para el cáncer de mama o el cáncer de próstata, siempre que se reciban a una dosis estable durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis
7. Infección por el virus de la hepatitis B o hepatitis C activa y no controlada. En caso de carga viral positiva, consúltese con el promotor.
8. Seropositividad confirmada para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (no se requieren pruebas del VIH como parte de este estudio).
9. Presencia de cualquier enfermedad psiquiátrica o afección física grave que, según los criterios del médico, contraindique la inclusión del paciente en el estudio clínico.
10. Creatinina sérica ¿ 250 ¿mol/l (¿ 2,5 mg/dl) (a menos que sea atribuible a la actividad de la LMA).
11. Bilirrubina, fosfatasa alcalina o SGOT > 3 veces el límite superior de la normalidad (a menos que sea atribuible a la actividad de la LMA).
12. Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, incluida cualquiera de las siguientes:
a. Bradicardia sintomática de menos de 50 latidos por minuto, a menos que el paciente lleve un marcapasos.
b. QTcF > 450 ms en la selección. Nota: el QTcF se obtendrá de la media de las lecturas por triplicado.
c. Diagnóstico o sospecha de síndrome de QT largo (incluidos antecedentes familiares de síndrome de QT largo).
d. Presión arterial sistólica ¿ 180 mm Hg o presión arterial diastólica ¿ 110 mm Hg.
e. Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente relevantes (p. ej., taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsade de pointes).
f. Antecedentes de bloqueo cardíaco de segundo (Mobitz II) o tercer grado (los pacientes con marcapasos son aptos si no presentan antecedentes de desmayos o arritmias clínicamente relevantes durante el uso del marcapasos).
g. Fracción de eyección < 45 %.
h. Antecedentes de angina de pecho no controlada o infarto de miocardio en los 6 meses previos a la selección.
i. Antecedentes de insuficiencia cardíaca de clase 3 o 4 según la New York Heart Association.
j. Hemibloqueo de rama derecha y anterior de rama izquierda (bloqueo bifascicular), bloqueo completo de rama izquierda.
13. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier excipiente de los comprimidos de quizartinib/placebo.
14. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
15. Cualquier paciente con deterioro significativo de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de quizartinib.
16. Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa aguda o crónica que requiera una dosis diaria de prednisona > 10 mg o corticoide equivalente.

VARIABLES PRINCIPALES Supervivencia libre de eventos (SLE) (fracaso en alcanzar una remisión completa [RC]/remisión completa con recuperación hematológica incompleta [RCi] tras 1 o 2 ciclos de inducción, muerte en RC/RCi o recaída, lo que antes ocurra).

VARIABLES SECUNDARIAS - Dosis máxima tolerada y dosis recomendada para la fase II
- Tasa de RC/RCi con enfermedad mínima residual negativa
- Acontecimientos adversos
- Supervivencia libre de enfermedad
- Tasa de enfermedad mínima residual negativa
- Tasa de recaída molecular
- Impacto en la respuesta de diferentes factores basales
- Mortalidad prematura
- Utilización de recursos médicos durante la fase de tratamiento (antibioticos, transfusiones, duración de hospitalizaciones, necesidad de catéter venoso central):
- Calidad de vida relacionada con la salud:.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la tasa de supervivencia libre de eventos (SLE) (fracaso en alcanzar una remisión completa [RC]/remisión completa con recuperación hematológica incompleta [RCi] tras 1 o 2 ciclos de inducción, muerte en RC/RCi o recaída, lo que antes ocurra) entre el grupo con la pauta que contiene el fármaco en investigación quizartinib y el grupo con el tratamiento estándar.

OBJETIVO SECUNDARIO Determinar la DMT y la dosis recomendada para fase II
Comparar la tasa de RC/RCi con negatividad de la EMR después de un ciclo de inducción entre los grupos
Comparar la SLE, SG, IAR y mortalidad sin recaída entre los grupos
Evaluar la tasa de negatividad de la EMR tras la consolidación 2, fuera de tratamiento y pre trasplante
Evaluar la tasa de recidiva molecular
Evaluar la viabilidad de una pauta de mantenimiento en el escenario de un alo-TCH y sin alo-TCH
Subanálisis de la eficacia y la seguridad en diferentes poblaciones
Evaluar el impacto de posibles factores basales en la respuesta
Evaluar la mortalidad prematura
Evaluar el impacto sobre el uso de recursos médicos
Evaluar los programas posteriores a la remisión según una estrategia predefinida basada en el riesgo
Procedimientos biológicos para obtener información sobre el mecanismo de acción de quizartinib
Evaluar los beneficios clínicos, la seguridad, la tolerabilidad y la calidad de vida relacionada con la salud.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN A lo largo del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN - DMTy dosis recomendada para la fase II: máximo de 59 días desde el día 1 del primer ciclo de inducción.
- Tasa de RC/RCi con enfermedad mínima residual negativa: a lo largo del estudio
- Acontecimientos adversos: a lo largo del estudio
- SLE: a lo largo del estudio
- Tasa de enfermedad mínima residual negativa: a lo largo del estudio
- Tasa de recaída molecular: a lo largo del estudio
- Impacto en la respuesta de diferentes factores basales: a lo largo del estudio
- Mortalidad prematura: primeros 60 días
- Utilización de recursos médicos durante la fase de tratamiento (antibioticos, transfusiones, duración de hospitalizaciones, necesidad de catéter venoso central): a lo largo del estudio
- Calidad de vida relacionada con la salud: a lo largo del estudio.

JUSTIFICACION Existe la necesidad de mejorar los resultados tras la finalización de la quimioterapia de primera línea en LMA, incluso en pacientes jóvenes y/o con un buen estado físico. La tasa de RC/RCi es de alrededor del 60-80 % usando la inducción convencional 7 3, la tasa de recaída después de un alo-TCH es de alrededor del 20-30% (con una tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento en torno al 20%) y la tasa de recaída tras un régimen basado en monoterapia es del 40-60%, con una mortalidad relacionada con el trasplante muy baja.
Existen datos que respaldan el posible uso de Quizartinib en pacientes con LMA con el gen FLT3 no mutado (wild-type, WT). La expresión de FLT3 está estrechamente relacionada con los blastos leucémicos, lo que proporciona una ventaja en la supervivencia, quizá con independencia de la presencia de una mutación activa, como ITD o TKD. Por tanto, un inhibidor potente de FLT3 tipo I podría desempeñar un papel como tratamiento adyuvante para erradicar los blastos de LMA junto con quimioterapia clásica, incluso en pacientes con FLT3-ITD negativo. El quizartinib también inhibe otras cinasas, como KIT y esta inhibición también podría incrementar la eficacia en la leucemia. Estudios previos de fase II mostraron una tasa de RC/RCi de hasta un 30 % con quizartinib en monoterapia en pacientes con LMA recidivante/resistente. Estos resultados no reproducidos con monoterapia oral merecen la implementación de estrategias con este nuevo tratamiento en pacientes con FLT3-ITD no mutado.
Nuestra hipótesis es que un fármaco oral tolerable como el quizartinib podría mejorar la profundidad y calidad de respuesta a la quimioterapia estándar y prevenir y/o retrasar la recaída en LMA con FLT3-ITD no mutado. Dado que estos posibles beneficios podrían conseguirse sin un exceso de mortalidad relacionada con el tratamiento, la adición del quizartinib a la quimioterapia estándar se traduciría en un aumento de la Supervivencia global y en la Supervivencia libre de eventos.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 281.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 24/06/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 21/06/2019. FECHA DICTAMEN 05/06/2019. FECHA INICIO PREVISTA 29/07/2019. FECHA INICIO REAL 05/09/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 10/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR FUNDACIÓN PETHEMA. DOMICILIO PROMOTOR HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS Servicio de Hematología, 2ª planta. Ala Sur C/ Profesor Martín Lagos s/n 28040 Madrid. PERSONA DE CONTACTO Departamento de Operaciones. TELÉFONO 0034 91 4561105. FAX 0034 91 4561126. FINANCIADOR Daiichi Sankyo Europe GmbH. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

CENTRO 2: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE LUGO

CENTRO 3: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

CENTRO 4: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

CENTRO 5: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE VIGO

CENTRO 6: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE PONTEVEDRA

CENTRO 7: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID

CENTRO 8: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

CENTRO 9: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE BURGOS

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C)

CENTRO 12: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO SANTA LUCIA

CENTRO 13: HOSPITAL GALDAKAO-USANSOLO

CENTRO 14: HOSPITAL JUAN RAMÓN JIMÉNEZ

CENTRO 15: HOSPITAL GENERAL NUESTRA SEÑORA DEL PRADO

CENTRO 16: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

CENTRO 17: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 18: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DEL MAR

CENTRO 19: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

CENTRO 20: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 21: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

CENTRO 22: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

CENTRO 23: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

CENTRO 24: HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE

CENTRO 25: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE CASTELLÓN

CENTRO 26: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

CENTRO 27: HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID

CENTRO 28: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 29: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE JAÉN

CENTRO 30: HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA

CENTRO 31: HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO

CENTRO 32: HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DE LAS NIEVES

CENTRO 33: HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA

CENTRO 34: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

CENTRO 35: HOSPITAL UNIVERSITARIO TORRECÁRDENAS

CENTRO 36: HOSPITAL SAN PEDRO DE ALCÁNTARA

CENTRO 37: COMPLEJO HOSPITALARIO DE TOLEDO

CENTRO 38: COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE ALBACETE

CENTRO 39: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

CENTRO 40: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 41: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA

CENTRO 42: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

CENTRO 43: COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA

CENTRO 44: HOSPITAL DE BASURTO

CENTRO 45: HOSPITAL UNIVERSITARIO ARABA (SEDE TXAGORRITXU)

CENTRO 46: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Quizartinib. CÓDIGO AC220. DETALLE - Induction: 2 cycles
- Consolidation: 4 cycles
- Maintenance: 12 cycles
The maximum duration is estimated to be approximately 19 months. PRINCIPIOS ACTIVOS Quizartinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.