Estudio de Tilsotomod en combinación con Nivolumab e Ipilimumab para el tratamiento de tumores sólidos.

Fecha: 2019-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-003690-10.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Ensayo Clínico para comparar la eficacia del medicamento Tilsotomod (IMO-2125) suministrado en combinación con Ipilimumab y Nivolumab en pacientes con tumores sólidos.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de Tilsotomod en combinación con Nivolumab e Ipilimumab para el tratamiento de tumores sólidos.

INDICACIÓN PÚBLICA Cohorte 1: carcinoma de cabeza y cuello metastásico o en recaída.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cohorte 1: carcinoma de células escamosas recidivante / metastásico de cabeza y cuello en pacientes no tratados previamente con inmunoterapia.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Los sujetos deben estar de acuerdo y ser capaces de firmar el consentimiento informado y cumplir con el protocolo del estudio.
2. Deben tener ¿ 18 años de edad (hombres y mujeres).
3. ¿1 lesión accesible para inyección intratumoral y biopsia(s).
4. ECOG de 0-1, esperanza de vida mínima ¿ 4 meses.
5. Función basal adecuada de los órganos como se define por:
a) Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ¿ 1.5 x 109 / L (1500 / mm3)
b) Recuento de plaquetas ¿ 100 x 109 / L (100,000 / mm3)
c) Hemoglobina ¿ 9.0 g / dL (5.59 mmol / L)
d) Creatinina sérica ¿ 1,5 x límite superior del normal (ULN) o aclaramiento de creatinina calculado de ¿ 40 ml / minuto [¿ Grado 1] (medido o calculado utilizando la fórmula de Cockroft-Gault).
e) Aspartato aminotransferasa (AST) ¿ 3 x ULN, alanina aminotransferase (ALT) ¿ 3 x ULN; AST / ALT <5 ULN si hay compromiso hepático
f) Bilirrubina sérica ¿ 1.5 x ULN, excepto en sujetos con síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total <3 mg / dL
6. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres con parejas de WOCBP deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos efectivos desde la detección hasta 5 meses después de la última dosis para mujeres y actualizar hasta 7 meses después de la última dosis para hombres (a menos que se especifique lo contrario según la elegibilidad criterios de una cohorte) después de la última dosis de tilsotolimod, nivolumab o ipilimumab, lo que ocurra más adelante.
7. Para cualquier sujeto que haya recibido tratamientos contra el cáncer intratumorales aprobados previamente / en investigación, se debe consultar al Monitor Médico del estudio antes de la inscripción.
8. Tumor histológicamente y / o citológicamente confirmado o metastásico, PD (L) 1 SCCHN positivo o positivo (cavidad oral, orofaringe, laringe o hipofaringe) que no es susceptible a terapia curativa (por cirugía o radiación con o sin quimioterapia).
9. Documentación de la enfermedad p16-positiva o p16-negativa para determinar el estado del tumor del virus del papiloma humano (VPH).
10. Al menos una lesión medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1, mínimo 10 mm, excepto los ganglios linfáticos (mínimo eje corto 15 mm). Las lesiones diana pueden estar en un campo previamente irradiado si hay una progresión documentada (radiográfica) de la enfermedad en ese sitio después de completar la radioterapia.
11. Tejido tumoral para la prueba PD-L1.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. El sujeto debe haber completado o descontinuado por completo cualquier tratamiento previo relacionado con el cáncer antes de inscripción. Es excluyente cualquier quimioterapia concurrente, radioterapia, inmunoterapia o terapia biológica u hormonal para el cáncer (el uso concurrente de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer es aceptable). Se deben observar los siguientes intervalos entre el final de tratamiento anterior y primera dosis de fármaco del estudio:
a) Colocación de Port-a-cath: no se requiere espera.
b) Se permite la terapia en curso a una dosis estable de más de 2 meses de duración antes de la inscripción y dirigida a mantener un medio hormonal estable.
c) Cirugía mayor (según lo evaluado por el Investigador) o radioterapia: ¿ 4 semanas (los sujetos que reciben radiación paliativa por lesiones sin diana tumoral no deben ser sometidos a este período de lavado y pueden inscribirse inmediatamente).
d) Quimioterapia dentro de los 21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) a partir de la inscripción.
e) Inmunoterapia y / o terapia anticancerosa en investigación con agentes que incluyan anticuerpos monoclonales ¿ 4 semanas (con las excepciones de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg / día de prednisona o su equivalente).
2. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.
3. Tratamiento previo con agonista de TLR9, excluyendo agentes tópicos.
4. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente farmacológico del estudio.
5. El tratamiento con preparaciones botánicas destinados a la salud general o para tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento del estudio.
6. AE previo de inmunidad mediada de intensidad Grado ¿ 3.
7. Enfermedades autoinmunes conocidas o sospechadas. Los sujetos con diabetes mellitus tipo I o hipotiroidismo que solo requieren reemplazo hormonal, trastornos de la piel que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que se repitan en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse.
Los sujetos con un requisito de esteroides sistémicos deben recibir ¿ 10 mg / día de prednisona (o equivalente) durante las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
8. Sujeto con otra neoplasia maligna primaria que no ha estado en remisión durante al menos 3 años, a excepción del cáncer de piel no melanoma, el cáncer de próstata localizado tratado curativamente con antígeno prostático específico no detectable, el carcinoma cervical in situ en la biopsia o el cáncer de tiroides ( excepto anaplásico).
9. Infecciones sistémicas activas que requieren antibióticos.
10. Infecciones activas conocidas de hepatitis A, B o C.
11. Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocida (SIDA).
12. Mujeres en periodo de lactancia o embarazadas.
13. Reacción anafiláctica previa u otra reacción de infusión grave asociada con la administración de anticuerpos humanos que no puede controlarse mediante mediciones estándar de soporte.
14. Presencia de enfermedad metastásica del sistema nervioso central (SNC), meníngea o epidural conocida. Sin embargo, se permiten sujetos con metástasis cerebrales conocidas si las metástasis cerebrales son estables durante ¿ 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Estable se define como síntomas neurológicos no presentes o resueltos al inicio del estudio, sin evidencia radiológica de progresión y requerimiento esteroide de prednisona ¿ 10 mg / día o equivalente.
15. Sujeto con función cardíaca inestable y alterada o enfermedad cardíaca clínicamente significativa según el criterio clínico del investigador.
16. Ha recibido una vacuna viva atenuada 30 días antes de la primera dosis del estudio. Se prohibirá cualquier vacuna viva / atenuada (por ejemplo, varicela, zóster, fiebre amarilla, rotavirus, polio oral y sarampión, paperas, rubéola (MMR)) durante el tratamiento y hasta 100 días después de la última dosis.
17. Sujeto con carcinoma de células escamosas de cualquier otra localización anatómica primaria en la cabeza y el cuello (p.e, cavidad paranasal), sujetos con carcinoma de células escamosas de origen primario desconocido y sujeto con histologías no escamosas de tumores de cabeza y cuello.
18. Sujeto que recibió terapia sistémica previa para SCCHN en el contexto recurrente o metastásico (excepción: sujeto con enfermedad persistente después del tratamiento en un entorno localmente avanzado).
19.Terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor estimulante o coinhibidor de células T en un entorno aprobado o experimental.
20. La única lesión disponible para inyección está cerca de invadir o invadiendo un vaso sanguíneo importante (como la arteria carótida).

VARIABLES PRINCIPALES Criterios de valoración de la parte 1:
Criterio de valoración de eficacia: ORR definido como CR o respuesta parcial (PR) según RECIST v1.1, confirmada por toma de imágenes ¿ 4 semanas después de la documentación inicial de la respuesta.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterio de valoración de seguridad: AE emergente de tratamiento (TEAE), AE graves (SAE), evaluaciones de laboratorio, signos vitales y exámenes físicos.
Criterio de valoración farmacocinético: las concentraciones plasmáticas se determinarán para tilsotolimod, nivolumab e ipilimumab.
Criterio de valoración de inmunogenicidad: niveles de anticuerpos antidroga (ADA) de tilsotolimod cuando se combina con nivolumab e ipilimumab.
Criterio de valoración exploratorios: los biomarcadores basados en tumores y en la sangre en muestras de archivo o de referencia y de biopsia pareada se evaluarán para determinar la genética de los tumores, la caracterización de los infiltrados inmunitarios y la expresión de genes.

OBJETIVO PRINCIPAL Objetivos de la parte 1:
Demostrar la eficacia de tilsotolimod intratumoral en combinación con nivolumab e ipilimumab para cada cohorte del estudio (medida por ORR basada en RECIST v1.1)
Objetidos de la part 2:
Si se realiza, el objetivo general de la parte 2 es evaluar el efecto del tratamiento combinado. Los puntos finales de la parte 2 serán determinados después de tomar la decisión de iniciar la parte 2 para una cohorte determinada y serán agregados mediante una enmienda al protocolo.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Seguridad y tolerabilidad de la combinación de tilsotolimod con nivolumab e ipilimumab
¿ Evaluar las concentraciones plasmáticas de tilsotolimod, nivolumab e ipilimumab utilizando una muestra de sangre escasa
¿ Inmunogenicidad de tilsotolimod en combinación con nivolumab e ipilimumab.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 4 semanas después de la documentación inicial de la respuesta.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Criterio de valoración de seguridad: a medida que se realizan las pruebas
Criterio de valoración farmacocinético: después de D-7, C1:D1 y C3:D1
Criterio de valoración de inmunogenicidad: después D-7, C1:D1, C2:D1, C4:D1 y C7:D1
Criterio de valoración exploratorios: en la selección y después de D-7, C1:D1, C2:D1, C3:D1, C4:D1, C5:D1, C6:D1 y C7:D1.

JUSTIFICACION Este estudio está previsto en centros de EE. UU. y España. Aproximadamente 11 centros en todo el mundo: 7 en EE. UU. y 4 en España. Se incluirá un total de aproximadamente 41 pacientes en la cohorte 1.
En este estudio se evaluarán la eficacia y la seguridad de tilsotolimod en combinación con nivolumab e ipilimumab. España participará en la cohorte 1, en la que se incluirán pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello recidivante/metastásico (CECC RM) sin tratamiento previo con inmunoterapia.
La cohorte 1 se llevará a cabo en dos partes. La primera parte (parte 1) implicará la inclusión de pacientes en un solo grupo para la identificación de señales. A partir de los datos de la parte 1 de cada cohorte, una cohorte podrá ampliarse como parte 2, en la que se evaluará el efecto terapéutico de la pauta combinada de tilsotolimod con nivolumab e ipilimumab en cada cohorte.
La administración del tratamiento será de la siguiente manera:
Tilsotolimod: El día -7 (7 días antes del inicio del ciclo 1), el día 1 y el día 8 del ciclo 1 y el día 1 de los ciclos 2 a 7.
Nivolumab: 3 mg/kg por vía intravenosa c2s mediante infusión de 30 minutos.
Ipilimumab: 1 mg/kg por vía intravenosa c6s durante 30 minutos.
Una combinación de tilsotolimod intratumoral con nivolumab e ipilimumab:
1. Puede aumentar la tasa de respuesta existente y los beneficios clínicos de los fármacos inmunoterapéuticos en monoterapia
2. Puede superar los mecanismos de resistencia a los inhibidores del punto de control y ofrecer una opción de tratamiento mejorada e innovadora en combinación con otras inmunoterapias
El uso de tilsotolimod se ha aprobado anteriormente en otro ensayo clínico en España con número EudraCT: 2017-002454-36.
El paciente participará durante aproximadamente 8 meses y se someterá a evaluaciones como la exploración física, la obtención de muestra de sangre, las evaluaciones tumorales, etc. para comprobar si el fármaco del estudio o la combinación tiene algún efecto en su tumor.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 41.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 24/06/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 21/06/2019. FECHA DICTAMEN 06/06/2019. FECHA INICIO PREVISTA 30/06/2021. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 11/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Idera Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 505 Eagleview Boulevard, Suite 212 19341 Exton, PA. PERSONA DE CONTACTO Idera Pharmaceuticals, Inc. - Jennessa Martin. TELÉFONO +1 484 348-1607. FAX . FINANCIADOR Idera Pharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 21/06/2019.

CENTRO 2: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Hospital Duran i Reynals. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 21/06/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 21/06/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 21/06/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: IPILIMUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN YERVOY. NOMBRE CIENTÍFICO Ipilimumab. DETALLE Proposed regimen in this study continues dosing of tilsotolimod through seven 4-week cycles (9 injections); administration of nivolumab and ipilimumab may continue after 7 cycles as specified for each cohort. PRINCIPIOS ACTIVOS IPILIMUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XC11 - IPILIMUMAB.

MEDICAMENTO 2: tilsotolimod

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Tilsotolimod. CÓDIGO IMO-2125. DETALLE Proposed regimen in this study continues dosing of tilsotolimod through seven 4-week cycles (9 injections). PRINCIPIOS ACTIVOS tilsotolimod. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: NIVOLUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN OPDIVO. NOMBRE CIENTÍFICO Nivolumab. DETALLE Proposed regimen in this study continues dosing of tilsotolimod through seven 4-week cycles (9 injections) administration of nivolumab and ipilimumab may continue after 7 cycles as specified for each cohort. PRINCIPIOS ACTIVOS NIVOLUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XC17 - NIVOLUMAB.

Fuente de datos: REEC.

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