ENSAYO CLÍNICO FASE II, DOBLE CIEGO, CONTROLADO, PARA EVALUAR LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LAS CÉLULAS MESENQUIMALES ALOGENICAS EN EL TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LÚPICA.

Fecha: 2017-09. Area: Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-000391-28.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO ENSAYO CLÍNICO FASE II, DOBLE CIEGO, CONTROLADO, PARA EVALUAR LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LAS CÉLULAS MESENQUIMALES ALOGENICAS EN EL TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LÚPICA.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ENSAYO CLÍNICO FASE II, DOBLE CIEGO, CONTROLADO, PARA EVALUAR LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LAS CÉLULAS MESENQUIMALES ALOGENICAS EN EL TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LÚPICA.

INDICACIÓN PÚBLICA NEFRITIS LUPICA.

INDICACIÓN CIENTÍFICA NEFRITIS LUPICA.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Mujeres o varones de ¿ 18 años de edad que den su consentimiento informado por escrito en la visita de selección.
2. Diagnóstico de LES mediante el cumplimiento de al menos 4 criterios de los 11 incluidos en los criterios de clasificación del ACR, durante el transcurso de su enfermedad, en la visita de selección.
3. Diagnóstico de NL mediante la clasificación 2003 de la Sociedad Internacional de Nefrología y la Sociedad de Patología Renal, por biopsia realizada no más de 6 meses antes de la visita de selección.
4. No respuesta o respuesta parcial, al tratamiento de inducción estándar después de al menos 3 meses de tratamiento ininterrumpido y no más de 6 meses.
5. SLEDAI-2K ¿ 6 durante el período de selección.
6. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos de contracepción efectivos, dos métodos de barrera por ejemplo, para prevenir el embarazo.
7. Haberse vacunado contra el neumococo e influenza en el momento que se realice la campaña de vacunación.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Uso de corticoides, micofenolato o ciclofosfamida por encima de las dosis permitidas para la inducción de acuerdo con el Documento de Consenso del Grupo de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas de la Sociedad Española de Medicina Interna y la Sociedad Española de Nefrología.
2. Uso de rituximab, belimumab, ocrelizumab u otras terapias biológicas contra células B antes del año de comienzo del ensayo.
3. Uso de abatacept antes del año de comienzo del ensayo.
4. Uso de algún tratamiento inhibidor del factor de necrosis tumoral antes del año de comienzo del ensayo.
5. Uso de inmunoglobulinas antes del año de comienzo del ensayo.
6. Cambio en las dosis de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un inhibidor del receptor de la angiotensina en los dos meses previos al comienzo del ensayo.
7. Tratamiento con otro agente en investigación en los tres meses previos al comienzo del ensayo o 5 veces la vida media del agente.
8. Relacionados con problemas médicos
9. Toda patología, incluido una enfermedad no controlada diferente al LES, que, en opinión del investigador, del promotor o de la persona que designe, constituya un riesgo inadecuado o una contraindicación para la participación en el ensayo o que pudiera intervenir con los objetivos del ensayo, su realización o su evaluación.
10. Episodios cardiovasculares cardiacos, periféricos o cerebrovasculares en los 6 meses anteriores a la visita de selección.
11. Arritmia cardiaca activa o anomalías clínicamente significativas en el ECG en la visita de selección o el día de la aleatorización que, en opinión del investigador, promotor o de la persona que este asigne, constituya un riesgo inadecuado o una contraindicación para la participación en el estudio.
12. Episodios tromboembólicos en los 12 meses anteriores a la selección o durante la misma, tenga o no que ver con síndrome antifosfolípido asociado, o pruebas de anticoagulación inadecuadas 6 semanas inmediatamente anteriores a la visita de selección o durante la misma.
13. LES del sistema nervioso central activo que se considere grave o progresivo (crisis convulsivas recientes e incontroladas, cambios en el tratamiento anticonvulsivante en los 3 meses anteriores a la visita de selección o que deriven a un trastorno cognitivo importante).
14. Antecedentes o diagnóstico actual de alguna enfermedad desmielinizante como la esclerosis múltiple o la neuritis óptica.
15. Co-morbilidades que requieran tratamiento con corticoides sistémicos (oral, rectal o inyectable) como el asma o la enfermedad inflamatoria intestinal.
16. Antecedentes o planes de trasplante de algún órgano.
17. Infección vírica, bacteriana o fúngica activa clínicamente significativa, o haber sufrido algún episodio importante de infección que haya requerido hospitalización o tratamiento parenteral en las 4 semanas anteriores a la visita de selección, durante la misma o haber acabado el tratamiento antiinfeccioso en las 2 semanas anteriores a la selección o durante la misma, o antecedentes de infecciones recurrentes (tres o más casos del mismo tipo de infección en un período de 12 meses consecutivos). No sería motivo de exclusión la candidiasis vaginal, la onicomicosis y el virus del herpes simple genital u oral que estén controlados.
18. Antecedentes o resultado positivo en la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), anticuerpos de la hepatitis C y/o reacción en cadena de la polimerasa, antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg+), y/o anticuerpos IgM totales contra el antígeno nuclear de la hepatitis B en la selección.
19. Diagnóstico de tuberculosis activa o latente mediante una prueba cutánea de TB con derivado proteico purificado (induración ¿ 5 mm) o un resultado positivo en la prueba de Quantiferón, en la selección o en los 3 meses anteriores a la visita de selección. No repetirán la prueba pacientes que hayan terminado un tratamiento anterior adecuado o que estén recibiendo tratamiento. No se excluirán a los pacientes que estén recibiendo tratamiento adecuado para la TB al menos 4 semanas continuas antes de la visita de selección y que se espera completen la pauta de tratamiento.
20. Presencia de insuficiencia cardiaca congestiva incontrolada de clases 3 o 4 según la New York Heart Association.
21. Antecedentes de cáncer.
22. Intervención quirúrgica importante en las 6 semanas anteriores de la visita de selección o prevista durante el período del ensayo, incluido el seguimiento.
23. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal es la proporción de pacientes que han alcanzado la respuesta completa en la semana 24 en comparación con la visita de selección
Criterio de respuesta completa: filtrado glomerular ¿ 60ml/min/1,73m², o descenso a valores iniciales o ± 15% del valor basal en aquellos con filtrado glomerular < 60 ml/min/1,73m²; proteinuria ¿ 0,5 g/24h; sedimento inactivo: ¿ 5 hematíes, ¿ 5 leucocitos, o cilindros hemáticos; y albúmina sérica > 3 g/dl
Criterio de respuesta parcial: proteinuria basal ¿ 3,5 g/24h, descenso de proteinuria < 3,5 g/24h; proteinuria basal < 3,5 g/24h, reducción de la proteinuria en > 50% en comparación con la inicial; en ambas situaciones estabilización (±25%) o mejoría del filtrado glomerular respecto a valores iniciales.
Reducción en al menos 4 puntos en el índice SLEDAI-2K, sin empeoramiento significativo en la puntuación PGA (aumento < 10%), ninguna puntuación de dominio orgánico BILAG A nueva y como máximo una nueva puntuación de dominio orgánico BILAG B, en las 24 semanas tras administración del PEI.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Proporción de pacientes en la semana 24 cuya dosis de corticoides equivalente a prednisona se haya reducido en relación con la visita de selección en ¿ 25% y a una dosis ¿ 7,5 mg/día y que no presente ninguna reagudización BILAG A ni 2B. Se define como reagudización BILAG A o 2B a al menos una puntuación de dominio orgánico nueva de BILAG A o al menos 2 puntuaciones de dominio orgánico BILAG B nuevas en comparación con la visita de selección.
2. Proporción de pacientes en cada visita cuya dosis equivalente a prednisona se haya reducido en relación con la visita de selección en ¿ 25% y a una dosis ¿ 7,5 mg/día, y que no presente ninguna reagudización BILAG A o 2B en la actividad de la enfermedad.
3. Proporción de pacientes en la semana 24 con una reducción en relación con la visita de selección en la dosis diaria de corticoides equivalentes a prednisona de 0-<25%, 25%-50%, >50%.
4. Dosis acumulada de corticoides equivalentes a prednisona en relación con la visita de selección hasta la finalización del período de tratamiento.
Variables de actividad de la enfermedad global
5. Tiempo que dura la respuesta desde que se alcanza la respuesta completa o parcial hasta la aparición de una recidiva.
Variables de actividad de la enfermedad en cada visita
6. Proporción de pacientes que han alcanzado la remisión completa o parcial.
7. Proporción de pacientes sin puntuaciones de dominio orgánico BILAG A nuevas y con ¿ 1 puntuación de dominio orgánico BILAG B nueva en cada momento en comparación con la visita de selección.
8. Cambio desde la visita de selección en la puntuación PGA en cada momento.
9. Cambio en relación con la visita de selección en la puntuación BILAG total y específica para cada órgano.
10. Puntuaciones SRI-50 en cada momento.
11. Cambio desde el día 1 en las puntuaciones de SF-36 y LupusQoL.
Variables de análisis de empeoramiento o reagudización
12. Tiempo que transcurre desde que se alcanza la remisión completa o parcial hasta la aparición de una recidiva de NL, según las definiciones descritas en el apartado.
13. Proporción de pacientes con al menos una reagudización BILAG A en cada momento. Se define como reagudización BILAG A cuando se produce al menos una puntuación BILAG A en un dominio orgánico nuevo en comparación con la visita de selección.
14. Tiempo transcurrido desde la visita de selección hasta la primera reagudización BILAG A.
Variables de valoración analíticas
15. Valores absolutos y cambios en relación con la visita de selección en las concentraciones de los factores del complemento sérico C3, C4 en cada momento, en pacientes con concentraciones bajas de C3 o C4.
16. Cambio en relación con la visita de selección en los anticuerpos anti-ADNdh, en pacientes con una concentración de dichos anticuerpos ¿ 30 UI/ml en el inicio, y proporción de pacientes con concentraciones ANA positivas (en pacientes con Hep-2 ANA ¿ 1:80 en el inicio) en cada momento.
17. Valores absolutos y cambio en relación con la visita de selección en las concentraciones (Ig) clases IgG, IgM, IgA en cada momento.
18. Valores absolutos y cambio en relación con el día 1 en las subclases de linfocitos T, B, Treg y leucocitos.
19. Valores absolutos y cambio en relación con el día 1 en las concentraciones de MCP-1.
Variables de valoración de la seguridad
20. Evaluar la seguridad del trasplante de MSV-allo®, dosis única, en relación con el placebo después de 24 semanas, según la evaluación mediante:
21. Naturaleza, incidencia, intensidad y desenlace clínicos de los acontecimientos adversos.
22. Resultado de la lC-SSRS
23. Cambios en los parámetros analíticos habituales y en las constantes vitales.
24. Anticuerpos anti HLA.
Otras variables de valoración
25. Cambio en las puntuaciones LupusQoL en cada momento.
26. Utilización de recursos sanitarios.
27. Cambio en relación con el día 1 en la puntuación del índice de daños SLICC/ACR en la semana 24.
28. Valores absolutos y cambio desde el día 1 en los anticuerpos anticardiolipina, anti-Sm, anti-RNP, anti-La y anti-Ro, FR y anticoagulante lúpico en cada momento, en pacientes con valores anómalos en el día 1.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este ensayo es evaluar la eficacia de las MSV-allo® comparada con placebo para obtener la remisión completa o parcial en la NL activa durante el período de inducción.
Respuesta completa: filtrado glomerular ¿ 60ml/min/1,73m², o descenso a valores iniciales o ± 15% del valor basal en aquellos con filtrado glomerular < 60 ml/min/1,73m², proteinuria ¿ 0,5 g/24h, sedimento inactivo: ¿ 5 hematíes, ¿ 5 leucocitos, o cilindros hemáticos, y albúmina sérica > 3 g/dl
Respuesta parcial: con proteinuria basal ¿ 3,5 g/24h, descenso de proteinuria < 3,5 g/24h, con proteinuria basal < 3,5 g/24h, reducción de la proteinuria en > 50% en comparación con la inicial, y en ambas situaciones estabilización (±25%) o mejoría del filtrado glomerular respecto a valores iniciales.

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Tiempo que se tarda en alcanzar la remisión completa o parcial y tiempo que dura esa respuesta.
2. Modificación en la respuesta de las diferentes poblaciones linfocitarias:T, incluidos estadios de maduración (naive, central memory, memory/effector, effector) y subpoblaciones funcionales T CD4 (Th1, Th2, Treg, Th17, TFH) y B (maduración, efectoras y memoria) además de poblaciones leucitarias.
3. Efecto sobre la reducción del uso de corticoides en el período de inducción.
4. .Efectos sobre la reducción del uso de inmunosupresores en el período de inducción.
5. Perfiles de seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad de las MSV-allo® en los pacientes con NL.
6. Efectos de las MSV-allo® sobre la calidad de vida de los pacientes.
Otros
7. Identificar posibles asociaciones entre los perfiles de proteínas en sangre y orina y la respuesta al trasplante de MSV-allo®, su eficacia y seguridad.
8. Evaluar el efecto del trasplante de CMs en la reducción del daño acumulado por el LES.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La duración de este período será de 24 semanas a partir de la aleatorización. Se comprueba de nuevo la idoneidad del paciente mediante la revisión de los criterios de inclusión y exclusión el día antes de la aleatorización. El día 1 el paciente recibirá el tratamiento o el placebo, según randomización, y se controlará en las visitas del ensayo en las semanas 1, 2, 3 y 4, cada 2 semanas hasta la semana 12 y cada 4 semanas a partir de entonces hasta la semana 24.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Durante 18 meses el paciente será monitorizado con el objetivo de detectar efectividad del tratamiento tras 24 semanas postadministración, efectos adversos o progresión de la enfermedad. Los pacientes entrarán en este período directamente desde el período de tratamiento, después de la visita de la semana 24. Las visitas de seguridad se realizarán cada mes. Durante este período se evaluará la eficacia utilizando parámetros clínicos y analíticos para la NL, y varios índices de actividad que incluyen BILAG 2004, SLEDAI-2K, índice SRI-50 y PGA. Como parte de la evaluación se incluyen los cuestionarios de calidad de vida SF-36 y Lupus QoL. Además se evaluarán los cambios en los parámetros de laboratorio, constantes vitales, el ECG y síntomas junto con hallazgos exploratorios.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 20/09/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 20/09/2017. FECHA DICTAMEN 13/07/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 20/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR INSTITUTO DE ESTUDIOS DE CIENCIAS DE LA SALUD DE CASTILLA Y LEON. DOMICILIO PROMOTOR PARQUE SANTA CLARA, S/N 42002 SORIA. PERSONA DE CONTACTO INSTITUTO DE ESTUDIOS DE CIENCIAS DE LA SALUD DE CASTILLA Y LEON - IESCyL. TELÉFONO (+34) 975 232677. FAX (+34) 975 233227. FINANCIADOR INSTITUTO DE ESTUDIOS DE CIENCIAS DE LA SALUD DE CASTILLA Y LEON. PAIS España.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID. LOCALIDAD CENTRO Valladolid. PROVINCIA VALLADOLID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 7. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO MEDICINA INTERNA.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO CÉLULAS MESENQUIMALES TRONCALES ADULTAS ALOGÉNICAS DE MÉDULA ÓSEA EXPANDIDAS BAJO PROCEDIMIENTO GMP. CÓDIGO CÉLULAS MESENQUIMALES. DETALLE A SINGLE INFUSION. PRINCIPIOS ACTIVOS CELULAS MESENQUIMALES TRONCALES ADULTAS ALOGÉNICAS DE MÉDULA ÓSEA EXPANDIDAS BAJO PROCEDIMIENTOS GMP. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.