Ensayo Clínico de Fase II unicéntrico, no controlado, de Dinutuximab (Ch 14.18) con las citoquinas factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) e IL-2, en pacientes con neuroblastoma de alto riesgo que no son candidatos para otros ensayos de inmunoterapia.

Fecha: 2014-05. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-004864-69.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico fase II de dinutuximab en neuroblastoma de alto riesgo.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo Clínico de Fase II unicéntrico, no controlado, de Dinutuximab (Ch 14.18) con las citoquinas factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) e IL-2, en pacientes con neuroblastoma de alto riesgo que no son candidatos para otros ensayos de inmunoterapia.

INDICACIÓN PÚBLICA Neuroblastoma de alto riesgo.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Neuroblastoma de alto riesgo.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Diagnóstico de neuroblastoma según lo definido por los criterios internacionales por histopatología o metástasis de médula ósea. Los pacientes deben ser menores de 18 años.
2. Neuroblastoma (según la definición de las directrices de tratamiento relacionado con el riesgo y el International Neuroblastoma Staging System), estadio 4 con amplificación MYCN (cualquier edad) o sin amplificación MYCN (> 18 meses), o neuroblastoma MYCN-amplificado distinto al estadio 1, o neuroblastoma de alto riesgo definido basado en el patrón de expresión de 3 genes desarrollado en nuestra institución (García I, et al. CCR 2012).
Grupo 1, los pacientes tienen neuroblastoma (como se define anteriormente) resistente a la terapia estándar, evidenciado por respuesta incompleta en médula ósea, pero no tumores MIBG-avid en tejido blando o hueso y sin enfermedad progresiva.
Grupo 2, los pacientes no tienen evidencia de enfermedad medible, es decir, están en CR / VGPR de neuroblastoma (como se define anteriormente).
3. Encuesta tumoral pre-reclutamiento: Previo a la inclusión se deberá realizar la determinación de enfermedad residual (estudios de imágen incluyendo TC, RM o MIBG scan, aspirado de médula ósea y biopsia, además muestras de sangre y médula ósea). Se requiere la realización de esta valoración de la enfermedad para determinar la elegibilidad.
4. Los pacientes deberán tener valor del índice de Karnofsky (KPS) o Lansky mayor al 50% y los pacientes deben tener una esperanza de vida superior a 2 meses.
5. Los pacientes deben tener adecuada función orgánica al momento de la inclusión:
* Hematológica: Recuento absoluto de fagocitos (RAF = neutrófilos + monocitos) al menos 1000/microL.
* Renal: Adecuada función renal, definida como: Clearance de creatinica o filtración glomerular (FGR) por radioisótopo > 70 mL/min/1.73m2 o creatinina sérica basada en edad/sexo.
* Hepática: Bilirrubina total < 1,5 x normal y SGPT (ALT) < 5 x normal. Enfermedad veno-oclusiva, si está presente, debe ser estable o estar evolucionando favorablemente.
* Fracción de acortamiento cardíaca >30% por eco-cardiograma, o en caso de fracción de acortamiento anormal, fracción de eyección > 55% mediante estudio de radionuclótidos (MUGA).
* Pulmonar: FEV1 y FVC > 60% de lo previsible por test de función pulmonar (TFP). Para niños en los que no sea posible realizar TFPs, ausencia de evidencia de disnea en reposo, ausencia de intolerancia al ejercicio.
* Sistema Nervioso Central: Pacientes con trastornos epilépticos podrán ser incluidos si reciben anticonvulsivos y están bien controlados. Toxicidad del SNC < grado 2.
6. Mujeres con potencial de reproducción deben disponer de un test de embarazo negativo. Pacientes con potencial de reproducción deberán aceptar la utilización de un método efectivo de control de natalidad (anticonceptivo). Mujeres en período de lactancia, deben aceptar detener la lactancia materna.
7. Consentimiento firmado que indica el conocimiento de la naturaleza de investigación de este programa.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Disfunción orgánica mayor o severa, es decir, renal, cardíaca, hepática, neurológica, pulmonar, gastrointestinal o toxicidad de grado >/= 3.
2. Enfermedad progresiva o tumor MIBG-avid de tejido blando/hueso.
3. Infecciones activas potencialmente mortales.
4. Incapacidad para cumplir con los requisitos del protocolo.
5. El paciente es elegible para el protocolo SIOP HR-NB-01 (= pacientes con neuroblastoma de alto riesgo de reciente diagnóstico en un centro en el que el protocolo SIOP esté abierto para reclutamiento).

VARIABLES PRINCIPALES Seguridad, toxicidad: La seguridad y tolerabilidad del tratamiento a estudio se evaluará por medio de la descripción de los efectos adversos que incluirá tipo, incidencia, severidad, momento de aparición, gravedad y relación con el tratamiento de los acontecimientos adversos reportados, exámenes físicos y determinaciones de laboratorio. La toxicidad será tabulada según la versión 4.0 del NCI-CTCAE.

VARIABLES SECUNDARIAS Tasa de respuesta BM para los pacientes con enfermedad residual mínima detectable en el BM después del primer tratamiento con Dinutuximab/GM-CSF y su relación con la supervivencia libre de recaída. Supervivencia libre de recaída: Se define como el tiempo desde el día de inicio del tratamiento hasta la primera evidencia de progresión según la definición de los criterios internacionales de respuesta (Brodeur et al, 1993) o muerte por cualquier causa. Si el paciente no tiene una fecha documentada de progresión o muerte, entonces PFS será censurado en la fecha de la última evaluación adecuada.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la seguridad del esquema de inmunoterapia triple de COG con el anticuerpo monoclonal Dinutuximab + citoquina (GM-CSF y IL-2) e isotretionina (13 cis -ácido retinoico) en pacientes con neuroblastoma de alto riesgo que hayan alcanzado RC o muy buena respuesta parcial (VGPR) de la enfermedad macroscópica en nuestra institución.

OBJETIVO SECUNDARIO Determinar respuesta en términos de enfermedad residual mínima (MRD) del anticuerpo monoclonal Dinutuximab combinado con el factor estimulante de colonias de macrófagos (GM-CSF) e IL-2 en pacientes con neuroblastoma de alto riesgo. Mas precisamente, aplicar RT-PCR para probar la hipótesis que la enfermedad residual mínima contenida en la médula ósea después del primer tratamiento con Dinutuximab/GM-CSF tiene un impacto pronóstico significativo en la supervivencia liblre de recaída.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN En cada visita del paciente durante su participación en el ensayo clínico.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. Estudios de MO al final de los ciclos 2, 4 y después del sexto ciclo de RA. Posteriormente, los estudios MO se repitetirán en conjunto con MIBG o PET durante 2 años en pacientes con antecedentes de MO o afectación ósea cortical, pero se repiten ~ cada 6 meses en los demás casos (por ejemplo, los pacientes que se encontraban en estadio 4, en virtud de las metástasis en ganglios linfáticos distantes).
2. TC o RM de sitio primario aproximadamente cada 3 meses, hasta 1 año.
3. 99mTc-MDP-hueso aproximadamente cada 3 meses, durante el estudio hasta prueba de imagen normal.
4. MIBG o PET aproximadamente cada 3 meses, por 2 años.

JUSTIFICACION El neuroblastoma (NB) es el tumor más frecuente durante los 2 primeros años de vida y, después de los tumores del sistema nervioso central como conjunto, el tumor sólido más frecuente del niño. En conjunto representa el 8-10% de los tumores pediátricos. Su incidencia estimada es de 1 por cada 7.000 recién nacidos vivos, lo que supone que en España se diagnostican unos 50 cada año.
Las células del NB presentan algunos antígenos que son reconocidos por anticuerpos, incluyendo los gangliósidos GD2 (anticuerpos ch14.18 ?humanizado-, o 3F8 y 14.G2a ? murinos-). In vitro tanto el anticuerpo monoclonal de origen murino 3F8, como su quimera humana-murina (ch14.18), son capaces de matar las células tumorales a través de la activación del complemento, linfocitos, granulocitos y monocitos. Estudios clínicos que utilizan anticuerpos monoclonales dirigidos contra los gangliósidos GD2 han demostrado actividad clínica en pacientes con NB. Por ello la inmunoterapia anti-GD2 se ha establecido como una modalidad de tratamiento en el conjunto del programa de tratamiento del paciente con NB de alto riesgo cuando se consigue la situación de remisión completa de la enfermedad macroscópica (situación de enfermedad mínima residual o MRD).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS Si. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 21/05/2014. FECHA DICTAMEN 16/07/2015. FECHA INICIO REAL 26/11/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 18/07/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 17/01/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Fundació Sant Joan de Deu de Barcelona. DOMICILIO PROMOTOR Santa Rosa 39-57, 3a planta - Edifici Docent 08950 Esplugues de Llobregat. PERSONA DE CONTACTO MFAR - Dpto Investigacion. TELÉFONO 34 93 4344412 119. FAX 34 93 2531168. FINANCIADOR Fundació Sant Joan de Deu. PAIS España.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU. LOCALIDAD CENTRO ESPLUGUES DE LLOBREGAT. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncology. FECHA ACTIVACIÓN 26/11/2014.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: DINUTUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Dinutuximab. CÓDIGO Ch14.18. DETALLE ENG: 5 courses
ESP: 5 ciclos. PRINCIPIOS ACTIVOS DINUTUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: SARGRAMOSTIM

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Leukine. NOMBRE CIENTÍFICO Leukine. CÓDIGO PR2. DETALLE ENG: 14 days
ESP: 14 días. PRINCIPIOS ACTIVOS SARGRAMOSTIM. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: SARGRAMOSTIM

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Leukine. NOMBRE CIENTÍFICO Leukine. CÓDIGO PR2. DETALLE ENG: 14 days
ESP: 14 días. PRINCIPIOS ACTIVOS SARGRAMOSTIM. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: IL-2

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Interleukine 2 (IL-2). DETALLE Interleukin 2 (IL-2) 3 MIU square meter/day, will be given for 4 days (days 0-3) and 4.5 MIU square meter/day for 4 days (days 7-10), on cycle 2 and 4. PRINCIPIOS ACTIVOS IL-2. FORMA FARMACÉUTICA Powder for solution for injection/infusion. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: IL-2

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Interleukine 2 (IL-2). DETALLE 3 MIU square meter 8 days, 4.5 MIU square menter 8 days. PRINCIPIOS ACTIVOS IL-2. FORMA FARMACÉUTICA Powder for solution for injection/infusion. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 6: ISOTRETINOIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Retinoic Acid (RA). DETALLE 6 cycles of 14 days. PRINCIPIOS ACTIVOS ISOTRETINOIN. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula blanda. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.