Ensayo clínico fase 2 del producto en investigación (llamado MLN9708) que se administra por vía oral en pacientes adultos con linfoma folicular que recae y no responde.

Fecha: 2016-02. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-002302-32.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico fase 2 del producto en investigación (llamado MLN9708) que se administra por vía oral en pacientes adultos con linfoma folicular que recae y no responde.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase 2, abierto, multicéntrico, con MLN9708 oral en pacientes adultos con linfoma folicular recidivante o refractario.

INDICACIÓN PÚBLICA El linfoma folicular es un tipo de linfoma no-Hodgkin, un cáncer del sistema linfático.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Linfoma Folicular.

CRITERIOS INCLUSIÓN Cada paciente deberá cumplir la totalidad de los criterios de inclusion siguientes para poder participar en el estudio:
1. Pacientes de cualquier sexo de 18 años o más de edad.
2. Los pacientes deben presentar un diagnóstico de LNH (en la fase de preinclusión de búsqueda de dosis) y de LF (en la fase 2) confirmado mediante examen anatomopatológico.
3. Los pacientes deben tener una enfermedad mensurable clínica o radiológicamente. La enfermedad mesurable se define como al menos 1 masa tumoral mensurable (> 1,5 cm en el eje mayor y > 1,0 cm en el eje menor) no irradiada anteriormente o que haya crecido desde la irradiación previa.
4. Los pacientes deben haber recaído o ser resistentes después de al menos 1 tratamiento previo (excluida la radioterapia) con progresión documentada de la enfermedad en el momento de la inclusión.
5. Los pacientes deben tener un estado funcional de 0 a 2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (véase la sección 15.1).
6. Mujeres:
? Deben ser posmenopáusicas desde al menos un año antes de la visita de selección, o
? Deben haber sido esterilizadas quirúrgicamente, o
? Si tienen capacidad de procrear, deben comprometerse a utilizar simultáneamente dos métodos anticonceptivos eficaces, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 90 días después de recibir la última dosis del fármaco del estudio o
? Deben aceptar la práctica de una abstinencia verdadera, cuando coincida con la forma de vida preferida y habitual de la paciente. (La abstinencia periódica [p. ej., métodos del calendario, ovulación, sintotérmico o postovulación] y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.).
7. Varones, aunque se hayan sometido a esterilización quirúrgica (es decir, se hayan hecho una vasectomía):
? Deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o
? Deben aceptar la práctica de una abstinencia verdadera, cuando coincida con la forma de vida preferida y habitual del paciente. (La abstinencia periódica [por ejemplo, métodos del calendario, ovulación, sintotérmico o postovulatorio] y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.)
8. Deberá obtenerse el consentimiento voluntario por escrito antes de llevar a cabo ningún procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la asistencia médica habitual, y el paciente debe entender que podrá retirar su consentimiento sin perjuicio alguno de la asistencia médica que reciba en el futuro.
9. Acceso venoso adecuado para las extracciones de sangre exigidas por el estudio para muestreo FC durante la fase de preinclusión de búsqueda de dosis.
10. Valores de los análisis clínicos que se indican a continuación en los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > = 1000/mm3 y recuento de plaquetas > = 75.000/mm3 (o > = 50.000/mm3 si hay infiltración maligna conocida de la médula ósea por la enfermedad subyacente).
? El valor de bilirrubina total debe ser < 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN).
? Los valores de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) deben ser < 2,5 x LSN. Los valores de AST y ALT pueden aumentar hasta cinco veces el LSN si dicha elevación es razonablemente atribuible a la presencia de metástasis hepáticas.
? La creatinina sérica debe ser < 2,0 mg/dl y el aclaramiento de creatinina o el aclaramiento de creatinina calculado deben ser > 40 ml/min. Nota: El cálculo mediante la fórmula Cockcroft-Gault se indica en la sección 15.6.
11. Recuperación (es decir, toxicidad de grado < = 1 o nivel basal) de las toxicidades del tratamiento antineoplásico previo.
12. Si se pasa a la segunda etapa del ensayo basándose en el diseño de dos etapas en tándem, se debe confirmar la positividad de PSMB1 en el laboratorio central antes del tratamiento.

CRITERIOS EXCLUSIÓN No podrán participar en el estudio los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión:
1. Neuropatía periférica de grado > = 2 en la exploración física o de grado 1 con dolor.
2. Mujeres que estén dando el pecho o tengan una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección.
3. Autotrasplante de células progenitoras en los 6 meses previos al día 1 del ciclo 1 o alotrasplante de células progenitoras en cualquier momento.
4. Intervención de cirugía mayor en los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
5. Infección con necesidad de tratamiento antibiótico sistémico u otra infección grave en los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Enfermedades sistémicas concomitantes u otras enfermedades coexistentes graves que, en opinión del investigador, impedirían la incorporación del paciente a este estudio o interferirían de forma significativa en la correcta evaluación de la seguridad y la toxicidad de los tratamientos prescritos.
7. Signos enfermedades cardiovasculares actuales no controladas, como hipertensión no controlada, arritmias ventriculares no controladas graves, angina inestable, cardiopatía de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores.
8. Diarrea de grado > 1 según la clasificación de los CTCAE del NCI.
9. Tratamiento antineoplásico sistémico (como glucocorticoides > el equivalente de 15 mg de prednisona al día), tratamiento experimental o radioterapia en los 21 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Tratamiento con rituximab u otro anticuerpo no conjugado en los 42 días previos (21 días si se exigen indicios evidentes de PE o tratamiento inmediato).
11. Tratamiento con radioinmunoconjugados o inmunoconjugados de toxinas en las 12 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
12. Tratamiento sistémico con:
? inhibidores potentes de la CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacino y ciprofloxacino),
? inhibidores potentes de la CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodona y posaconazol), o
? inductores potentes de la CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) en los 14 días previos a la primera dosis de MLN9708.
13. Tratamiento sistémico continuo con corticosteroides (se permiten hasta 15 mg de prednisona o equivalente al día en forma de productos tópicos y colirios con corticosteroides)
14. Afectación del sistema nervioso central (SNC) clínicamente no controlada o recién diagnosticada en los últimos 4 meses. No se excluirá a los pacientes con antecedente de afectación del SNC, pero sin signos de enfermedad activa en el SNC.
15. Infección viral sistémica en curso o activa, positividad conocida del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis activa conocida para el virus B o C.
16. Diagnóstico o tratamiento de otra neoplasia maligna en los dos años previos al reclutamiento en el estudio o diagnóstico previo de otra neoplasia maligna con indicios de enfermedad residual. No se excluirá a los pacientes con un cáncer de piel distinto del melanoma o un carcinoma in situ de cualquier tipo si se ha extirpado completamente. También se excluirá de la fase 2 a los pacientes con LF transformada.
17. Transfusiones de plaquetas en los 3 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
18. Incapacidad para tragar cápsulas o incapacidad o negativa a no tomar nada por boca excepto agua y la medicación prescrita durante 2 horas antes y 1 hora después de la dosis de MLN9708.
19. Alergia conocida al boro o los excipientes de la formulación.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal es la tasa de respuestas (RC + RP) globales (TRG).

VARIABLES SECUNDARIAS Los criterios de valoración secundarios son los siguientes:
? DRF2
? SSP
? Tasa de control de la enfermedad (definida como la suma de RC, RP y enfermedad estable [EE] durante > = 6 meses)
? TTR
? DR
? Tasas de respuesta en los pacientes con LF con positividad o negatividad del marcador polimorfo de PSMB1
? Seguridad y tolerabilidad del tratamiento con MLN9708 basándose en los AA, los acontecimientos adversos graves (AAG), la evaluación de los valores de los análisis clínicos, la medición de las constantes vitales y la exploración física
? Evaluación de los parámetros FC plasmáticos con dosis únicas y múltiples, entre ellos, la concentración máxima (Cmáx), el Tmáx y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) desde 0 hasta el momento de la última concentración plasmática cuantificable (AUCúlt) con una sola dosis).

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es evaluar la actividad antitumoral de MLN9708 oral medida mediante la tasa de respuestas globales (TRG) en pacientes adultos con linfoma folicular (LF) recidivante o refractario.

OBJETIVO SECUNDARIO ? Determinar la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) que se debe utilizar para tratar a los pacientes con LF basándose en la evaluación de la administración semanal de MLN9708 oral durante la fase de preinclusión de búsqueda de dosis en pacientes con cualquier tipo de LNH (todos los pacientes de interés)
? Evaluar otras mediciones de la actividad antitumoral de MLN9708 en pacientes con LF, como la SSP, la tasa de control de la enfermedad, el tiempo hasta la respuesta (TTR) y la duración de la respuesta (DR)
? Evaluar un marcador polimorfo de PSMB1 como biomarcador de estratificación candidato para MLN9708 en pacientes con LF
? Evaluar la seguridad y tolerabilidad de MLN9708 en la DRF2
? Caracterizar la FC de MLN9708 oral en pacientes con LNH.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN durante la fase 2 del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN ? La SSP se define como el intervalo de tiempo desde la fecha de la primera dosis del fármaco del estudio hasta la fecha de la primera PE documentada o la muerte.
? La tasa de control de la enfermedad es evaluada a lo largo del estudio.
? El TTR se define como el intervalo de tiempo desde la fecha de la primera dosis del fármaco del estudio hasta la fecha de la primera documentación de una respuesta confirmada en un paciente respondedor.
?La DR se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera documentación de una respuesta confirmada hasta la fecha de la primera documentación de PE.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 58.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 25/02/2016. FECHA DICTAMEN 05/02/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/04/2016. FECHA FIN GLOBAL 23/03/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 10/04/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Millennium Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 40 Landsdowne Street MA 02139 Cambridge. PERSONA DE CONTACTO Millennium Pharmaceuticals, Inc. - Drug Information Call Centre. TELÉFONO +34 900 99 1071. FAX . FINANCIADOR Millennium Pharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO SALAMANCA. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: ixazomib citrate

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Ixazomib Capsules, 4.0mg. CÓDIGO MLN9708. DETALLE 28-day treatment cycles, administration on Days 1, 8, and 15 followed by a rest period of 13 days.
Estimated 12 months of treatment. Patients will be treated with ixazomib until they experience PD or an unacceptable ixazomib-related toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS ixazomib citrate. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: ixazomib citrate

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Ixazomib Capsules, 3.0mg. CÓDIGO MLN9708. DETALLE 28-day treatment cycles, administration on Days 1, 8, and 15 followed by a rest period of 13 days.
Estimated 12 months of treatment. Patients will be treated with ixazomib until they experience PD or an unacceptable ixazomib-related toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS ixazomib citrate. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: ixazomib citrate

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Ixazomib Capsules, 2.3mg. CÓDIGO MLN9708. DETALLE 28-day treatment cycles, administration on Days 1, 8, and 15 followed by a rest period of 13 days.
Estimated 12 months of treatment. Patients will be treated with ixazomib until they experience PD or an unacceptable ixazomib-related toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS ixazomib citrate. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.