Ensayo clínico en fase de exploración, que administra anticuerpo monoclonal anti-PD1 pembrolizumab (MK-3475) como terapia de consolidación a pacientes a los que les persista la enfermedad residual tras el tratamiento.

Fecha: 2015-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-003359-23.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico en fase de exploración, que administra anticuerpo monoclonal anti-PD1 pembrolizumab (MK-3475) como terapia de consolidación a pacientes a los que les persista la enfermedad residual tras el tratamiento.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico de fase II, abierto, multicéntrico, del anticuerpo monoclonal anti-PD1 pembrolizumab (MK-3475) como terapia de consolidación para pacientes con mieloma múltiple en los que persista enfermedad residual tras tratamiento.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con mieloma múltiple en los que persista enfermedad residual tras tratamiento.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con mieloma múltiple en los que persista enfermedad residual tras tratamiento.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Edad ? 18 años.
2. Capacidad funcional (ECOG) ? 2.
3. En opinión del investigador, el paciente acepta cumplir los requisitos del protocolo y es capaz de hacerlo.
4. El paciente ha otorgado voluntariamente un consentimiento informado por escrito antes de cualquier intervención relacionada con el estudio que no forme parte de la práctica clínica habitual, y es conocedor de que puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin que eso perjudique su atención médica futura.
5. Pacientes diagnosticados previamente de MM según los criterios del IMWG (Blood, 2011) que hayan logrado una buena respuesta (? VGPR) pero presenten enfermedad residual persistente tras la finalización de cualquier tratamiento administrado durante un tiempo limitado como primera o segunda línea de terapia.
La enfermedad persistente se define por la presencia de cualquiera de los siguientes datos: componente M en la electroforesis, inmunofijación positiva, cociente de CLL anómalo o identificación de células plasmáticas patológicas mediante citometría de flujo.
6. Deben haber transcurrido al menos 3 meses tras un TAPH o 2 meses desde la última dosis del tratamiento previo en caso de terapias distintas de trasplante, antes del inicio del tratamiento del ensayo.
7. Hay que confirmar que la respuesta es estable entre el final de la terapia previa y el inicio del tratamiento del ensayo (véase el tiempo que debe transcurrir en los criterios anteriores).
Estable se define como:
-Sin cambios en la respuesta según los criterios del IMWG entre estas determinaciones.
-No evidencia de incremento o reducción (> 25%) del componente M, siempre que la variación sea > 0,5 mg/dl.
-No evidencia de incremento o reducción (> 25%) de las CLL afectadas, siempre que el cociente sea anómalo y la variación absoluta resulte > 10 mg/dl.
-No evidencia de incremento o reducción (> 50%) del porcentaje de células plasmáticas patológicas mediante citometría de flujo en la médula ósea, siempre que la variación sea > 0,5%.
-No hay positivización ni negativización de la electroforesis o la IFE entre estas determinaciones.
En caso de duda, será necesaria otra determinación realizada al menos 1 mes después de la última para confirmar la estabilidad de la respuesta; esto debe consultarse con el CMD antes de que el paciente pueda ser candidato a participar en el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Tratamiento previo con anticuerpos anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2, anti-CD137 o antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), incluidos ipilimumab y otros anticuerpos o fármacos dirigidos específicamente a la coestimulación de linfocitos T.

2.Hipersensibilidad conocida al pembrolizumab o a cualquiera de sus excipientes.

3.Parámetros hematológicos o bioquímicos no adecuados, como se especifica a continuación:
a.Hemoglobina: < 8 g/dl.
b.Plaquetas: < 75 ? 109/l, sin transfusiones de plaquetas en los últimos 7 días.
c.Neutrófilos (RAN): < 1 ? 109/l, sin soporte de factor de crecimiento (definido como ausencia de administración de factor de crecimiento durante al menos 14 días antes del análisis).
d.Aspartato-transaminasa (AST): > 2,5 veces el límite superior de normalidad.
e.Alanina-transaminasa (ALT): > 2,5 veces el límite superior de normalidad.
f.Bilirrubina total: > 2 veces el límite superior de normalidad.
g.Aclaramiento de creatinina: < 30 ml/min (medido o calculado con la fórmula de Cockcroft y Gault).

4.Ausencia de recuperación de cualquier toxicidad significativa no hematológica derivada de tratamientos previos. Está permitida la presencia de neuropatía periférica sintomática de grado < 2 según los criterios del CTCAE-NCI NCI v. 4.03 y alopecia.

5.Mujeres embarazadas o en lactancia, y aquellas que esperan tener o concebir hijos a lo largo de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Las mujeres con potencial reproductiva deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa antes de su inclusión en el estudio, y la prueba debe repetirse en las 72 horas previas a la administración de la primera dosis de la medicación de estudio.

6.Hombres y mujeres con potencial reproductor que no estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces (doble barrera, dispositivo intrauterino, anticonceptivos orales). Los participantes varones tienen que aceptar el uso de un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 120 días después de la última.

7.Antecedentes de otra neoplasia maligna en los últimos 5 años (excepto carcinoma de células basales, epitelioma cutáneo o carcinoma in situ de cualquier área).

8.Más de dos líneas de tratamiento previas para el Mieloma Múltiple.

9.Trasplante alogénico de células madre previo.

10.Otras enfermedades o trastornos clínicos adversos relevantes:
a.Insuficiencia cardíaca congestiva o angina de pecho, infarto de miocardio en los 12 meses previos a la inclusión en el estudio.
b.Arritmias cardíacas o hipertensión arterial no controladas (que hayan requerido un cambio de medicación en los 3 últimos meses o un ingreso hospitalario en los últimos 6 meses).
c.Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos.
d.Infección activa.
e.Hepatopatía no neoplásica significativa (p. ej., cirrosis, hepatitis crónica activa).
f.Enfermedades endocrinas no controladas, como diabetes mellitus, hipotiroidismo o hipertiroidismo (p. ej., que hayan requerido cambios importantes de medicación en el último mes o ingreso hospitalario en los últimos 3 meses).

11.Enfermedad autoinmunitaria activa, antecedentes documentados de enfermedad autoinmunitaria, o un síndrome que requiera corticoides sistémicos o inmunodepresores. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta norma. Aquellos que precisen broncodilatadores o inyecciones de corticoides locales de forma intermitente no serán excluidos del estudio. Las personas con hipotiroidismo estable en tratamiento hormonal sustitutivo o síndrome de Sjögren tampoco serán descartados del ensayo.

12.Paciente del que se sabe que es VIH positivo, o tiene antígeno de superficie del virus de la hepatitis B, o paciente con infección activa por hepatitis C o tuberculosis activa.

13.Capacidad limitada del paciente para cumplir el período de tratamiento o de seguimiento del protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES Eficacia:Mejora de la respuesta obtenida con un tratamiento previo (de VGPR a ?CR; de CR a ?sCR; de sCR-MRD+ a CR inmunofenotípica) tras la administración de MK-3475 como terapia de consolidación en pacientes con mieloma múltiple con enfermedad residual.

VARIABLES SECUNDARIAS Seguridad:
-Toxicidades clínicas y de laboratorio, y tasa de discontinuación de la monoterapia con MK-3475 en pacientes con mieloma múltiple con enfermedad residual persistente.
Eficacia:
-Incidencia de consecución de sCR inmunofenotípica (MRD-) con la monoterapia con MK-3475 administrado como terapia de consolidación en pacientes con MM con enfermedad residual persistente.
-Parámetros farmacodinámicos: concentraciones basales de PD1/PDL1, ocupación de los receptores y marcadores de activación inmunitaria.

OBJETIVO PRINCIPAL - Evaluar la eficacia de MK-3475 administrado como terapia de consolidación en pacientes con mieloma múltiple (MM) con enfermedad residual tras un tratamiento previo administrado como primera o segunda línea de tratamiento en términos de mejora de respuesta.

OBJETIVO SECUNDARIO - Valorar la seguridad de MK-3475 en pacientes con MM con enfermedad residual persistente, determinada por la incidencia de toxicidades clínicas y de laboratorio.
- Analizar la eficacia de MK-3475 administrado como terapia de consolidación en pacientes con MM con enfermedad residual tras un tratamiento previo, en términos de logro de una MRD negativa.
- Analizar los cambios farmacodinámicos asociados al tratamiento con MK-3475 debidos al bloqueo de PD1/PDL1 en los linfocitos, y correlacionarlos con la respuesta obtenida.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Desde la visita de selección (evaluación e la enfermedad antes de administración de dosis) hasta fin de ensayo (tras periodo de seguimiento). De acuerdo a criterios IMWG modificados.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Seguridad:Durante toda la participación del sujeto en el ensayo
Eficacia:Desde la visita de selección (evaluación e la enfermedad antes de administración de dosis) hasta fin de ensayo (tras periodo de seguimiento).

JUSTIFICACION Este es un estudio piloto fase II, nacional, multicéntrico, abierto, de un único grupo y no comparativo que determinará la eficacia y seguridad de la monoterapia con pembrolizumab (MK-3475) administrado como terapia de consolidación en pacientes con mieloma múltiple (MM) que hayan logrado una respuesta con un tratamiento previo pero sigan presentando enfermedad residual.

El MM es una neoplasia maligna de linfocitos B caracterizada por la presencia de infiltración de la médula ósea por células plasmáticas clonales que por lo general secretan un componente monoclonal en el suero o la orina. Se trata de la segunda neoplasia maligna hematológica más frecuente, después de los linfomas no hodgkinianos, y representa cerca del 10% de todos los tumores hematológicos y el 1% de todos los cánceres.
El pronóstico de los pacientes con MM cuando se hacen resistentes o no son candidatos a recibir bortezomib o un fármaco inmunomodulador, es bastante negativo, con supervivencias por debajo de 1 año. Por este motivo siguen siendo necesarias nuevas opciones terapéuticas para estos pacientes refractarios o en recaída. A este respecto, se están llevando a cabo investigaciones preclínicas y clínicas con varios fármacos dirigidos a mecanismos específicos de las células tumorales.

Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado altamente selectivo de isotipo IgG4/and#61547 diseñado para bloquear directamente la interacción entre PD1 y sus ligandos, PDL1 y PDL2. El bloqueo de PDL1 vence los efectos inmunodepresores del mieloma. Este bloqueo potencia la actividad funcional de los linfocitos implicados con el fin de facilitar la regresión del tumor y, en último término, su rechazo por el sistema inmunitario.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 16/12/2015. FECHA INICIO PREVISTA 01/01/2016. FECHA INICIO REAL 23/09/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 27/07/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 26/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Fundación Pethema. DOMICILIO PROMOTOR Hospital Clinico San Carlos, Servicio Hematorologia C/Profesor Martín Lagos s/n. 28040 MADRID. PERSONA DE CONTACTO Fundación Pethema - Fundación Pethema. TELÉFONO +34 91 3303312. FAX +34 91 3303311. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme de España S.A. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO SALAMANCA. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEON. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Unidad de ensayos Clínicos del Servicio de Hematología.

CENTRO 2: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA BADALONA (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA BADALONA (ICO). LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Edificio Maternal 6ª planta despacho UIC 1.

CENTRO 3: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hematología Traslacional Residencia General.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO DOCTOR PESET

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DOCTOR PESET. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Secretaría de Hematología.

CENTRO 6: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología y Hemoterapia.

CENTRO 7: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 8: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO J.M. MORALES MESEGUER

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO J.M. MORALES MESEGUER. LOCALIDAD CENTRO MURCIA. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología y Oncología Médica.

CENTRO 9: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA. LOCALIDAD CENTRO ZARAGOZA. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGON. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 10: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología-Hemoterapia.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN KEYTRUDA 50 mg polvo. NOMBRE CIENTÍFICO KEYTRUDA 50 mg polvo. CÓDIGO SCH900475; MK-3475. DETALLE 2 years. PRINCIPIOS ACTIVOS Pembrolizumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.