Ensayo Clínico de transferencia génica para la Mucopolisacaridosis tipo IIIA.

Fecha: 2016-08. Area: Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-003904-21.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo Clínico de transferencia génica para la Mucopolisacaridosis tipo IIIA.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo Clínico de transferencia génica fase I/II con scAAV9.U1a.SGSH para la Mucopolisacaridosis (MPS) tipo IIIA.

INDICACIÓN PÚBLICA La mucopolisacaridosis tipo IIIA es una enfermedad genética en niños, causada por la toxicidad de un acúmulo de sustancias en el organismo que generan un deterioro progresivo.

INDICACIÓN CIENTÍFICA MPS IIIA es una enfermedad de depósito lisosomal, causada por un defecto genético de la enzima N-sulfoglucosamina sulfohidrolasa. Los niños parecen normales al nacer, pero la enfermedad es progresiva, con el deterioro de las habilidades sociales y de adaptación, la disminución neurocognitiva y la muerte prematura. La muerte se produce normalmente a finales de la segunda o principios de la tercera década. Es de destacar que no existe un tratamiento disponible actualmente para la enfermedad.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. 2 años de edad o más.
2. Diagnóstico confirmado de MPSIIIA por cualquiera de los dos métodos:
a. Sin actividad detectable o con actividad enzimática de SGSH significativamente reducida por prueba leucocitaria o fibroblastica.
b. Análisis genómico de la mutación del DNA que demuestre las mutaciones heterozigóticas compuestas u homozigóticas del gen SGSH.
3. Antecedentes clínicos o signos en la exploración de disfunción neurológica.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Incapacidad para participar en la evaluación clínica, según criterio del investigador principal.
2.Identificación de dos variantes nulas o sin sentido en el test genético del gen SGSH, según criterio del investigador principal
3.Tener evidencia de un fenotipo atenuado de MPSIIIA, según criterio del investigador principal
4.Presencia de una condición médica concomitante que impida la punción lumbar o el uso de anestesia.
5.Incapacidad para recibir una adecuada sedación según opinión del anestesista.
6.Infección viral activa basada en observaciones clínicas.
7.Enfermedad concomitante o necesidad de tratamiento médico crónico que según opinión del investigador principal (IP) cree riesgos innecesarios para la térapia génica.
8.Sujetos con concentraciones de títulos de anticuerpos totales anti-AAV9 ¿ 1:100 según lo determinado por el inmunoensayo ELISA.
9.Serología acorde con exposición a VIH, o serología acorde con infección activa de hepatitis B o C.
10.Trastorno hemorrágico o cualquier otra afección médica o circunstancia en la que esté contraindicada una punción lumbar (para la obtención de líquido cefalorraquídeo (LCR) conforme a la política institucional local.
11.Deterioro visual o auditivo suficiente para impedir, la cooperación con las pruebas de neurodesarrollo.
12.Enfermedad con crisis convulsivas sin estabilizar, debido a la necesidad de múltiples exploraciones con resonancia magnética (RM) como parte del protocolo del estudio. Los sujetos que se encuentren estables con medicación anticonvulsiva podrán ser incluidos.
13.Cualquier elemento (abrazaderas, etc.) que impida al paciente de poder someterse a una RM según la política institucional local.
14.Cualquier otra situación que impida al paciente de someterse a cualquier otro procedimiento necesario para este estudio.
15.Pacientes con cardiomiopatía o cardiopatías congénitas importantes.
16.La presencia de deterioro importante del sistema nervioso central (SNC) no relacionado con MPS IIIA o alteraciones de la conducta que confundan el rigor científico o la interpretación de los resultados del estudio.
17.Valores analíticos alterados basados en los valores normales definidos en CTCAEv4.0.
18.Participante femenina que está embarazada o muestre ¿-HCG positivo en suero en la prueba de evaluación.

VARIABLES PRINCIPALES Determinación de la seguridad: Acontecimientos Adversos y acontecimientos adversos graves.

VARIABLES SECUNDARIAS 1.Reducción del sulfato de heparina o glicosaminoglicanos (GAG) en LCR u orina a los 6 y/o 12 meses después del tratamiento.
2.Aumento de los niveles de actividad enzimatica SGSH en plasma o LCR a los 6 y/o 12 meses.
3.Reducción de los volúmenes del hígado y/o del bazo a los 6 y/o a los 12 meses del tratamiento, según la determinación por RM
4.Mejora del funcionamiento adaptativo o detención de la disminución del funcionamiento adaptativo a los 6 y/o 12 meses después del tratamiento, según la evaluación del informe de los padres utilizando la escala adecuada.
5.Mejora de la capacidad cognitiva o detención del deterioro cognitivo a los 6 y/o a los 12 meses del tratamiento, según la valoración del examen directo del niño mediante las escalas adecuadas.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinación de la seguridad basada en el desarrollo de toxicidad inaceptable.

OBJETIVO SECUNDARIO 1.Reducción del sulfato de heparina o glicosaminoglicanos (GAG) en LCR u orina a los 6 y/o 12 meses después del tratamiento.
2.Aumento de los niveles de actividad enzimatica SGSH en plasma o LCR a los 6 y/o 12 meses.
3.Reducción de los volúmenes del hígado y/o del bazo a los 6 y/o a los 12 meses del tratamiento, según la determinación por RM
4.Mejora del funcionamiento adaptativo o detención de la disminución del funcionamiento adaptativo a los 6 y/o 12 meses después del tratamiento, según la evaluación del informe de los padres utilizando la Escala Vineland de Conducta Adaptativa.
5.Mejora de la capacidad cognitiva o detención del deterioro cognitivo a los 6 y/o a los 12 meses del tratamiento, según la valoración del examen directo del niño mediante la Escala Internacional de Rendimiento Leiter , las Escalas Mullen de Aprendizaje Temprano y la escala de valoración conductual de Sanfilippo (SBRS).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Los eventos adversos serán evaluados a lo largo de todo el ensayo clínico por un total de 24 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN - Día -45 a -1 (inclusión paciente); días 7, 14, 30, 60, 90, 180, 12 meses, 18 meses, 24 meses
-Día -45 a -1 (inclusión paciente); días 7, 14, 30, 60, 90, 180, 12 meses, 18 meses, 24 meses
- Día -45 a -1 (inclusión paciente); días 30, 180 y 12 meses
- Día -45 a -1: 180 días, mes 12, mes 18, mes 24
- Día -45 a -1: 180 días, mes 12, mes 18, mes 24.

JUSTIFICACION MPS IIIA (Mucopolisacaridosis tipo IIIA) es una devastadora enfermedad del almacenamiento lisosomal, causada por un defecto de un solo gen y no existe ningún tratamiento disponible contra la enfermedad .La terapia génica mediada por AAV para restablecer la actividad de SGSH (N-sulfoglucosamina sulfohydrolasa) ha emergido como una estrategia terapéutica con grandes posibilidades para los pacientes con MPS IIIA, dado que nuestros estudios preclínicos demuestran que podemos corregir la enfermedad neurológica de la MPS IIIA con una única transferencia intravenosa del gen hSGSH utilizando vectores AAV en ratones adultos con MPS IIIA. Este planteamiento se dirige a la raíz del problema de la MPS IIIA, el defecto del gen de SGSH, para restablecer la actividad de SGSH tanto en el SNC como en el periférico, utilizando el neurotropismo de AAV9 de la barrera transhematoencefálica (BHE) y los efectos como espectador de la enzima SGSH.
Los resultados del Promotor sobre el vector de terapia génica scAAV9.U1A.SGSH se encuentran bien posicionados para continuar analizándolo en un ensayo clínico de terapia génica con pacientes con MPS IIIA. En nuestros estudios preclínicos, una sola inyección intravenosa de rAAV9 que transportaba el gen hSGSH restableció la actividad de SGSH y corrigió la patología del almacenamiento lisosomal (histopatología y contenido de GAG) en todo el SNC y en órganos somáticos generalizados. El tratamiento también logró la corrección de la astrocitosis y la neurodegeneración, la neuropatología secundaria por excelencia de la MPS IIIA. Es importante resaltar que la administración intravenosa del gen de rAAV9 mejoró las funciones cognitiva y motora. Todos los ratones con MPS IIIA de control no tratados murieron entre los 8 y los 12 meses de edad. Estos beneficios se lograron mediante una dosis de vector relativamente baja. Por consiguiente, este planteamiento con terapia génica scAAV9.U1A.SGSH tiene grandes posibilidades para mejorar la calidad de vida de los pacientes con MPS IIIA si se traslada a la aplicación clínica en seres humanos.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 18.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 14/09/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 01/08/2016. FECHA DICTAMEN 21/12/2015. FECHA INICIO PREVISTA 04/04/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 27/09/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Abeona Therapeutics Inc. DOMICILIO PROMOTOR 10000 Cedar Avenue OH 44106 Cleveland. PERSONA DE CONTACTO SERMES PLANIFICACION S.L - Unidad de Puesta en Marcha. TELÉFONO +34 91 375.69.30. FAX +34 91 7542721. FINANCIADOR Abeona Therapeutics Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO. LOCALIDAD CENTRO Santiago de Compostela. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 31/08/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES. LOCALIDAD CENTRO Barakaldo. PROVINCIA VIZCAYA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAIS VASCO. SITUACION Finalizado. DEPARTAMENTO Unidad de Metabolismo - CSUR de Enfermedades Metabolicas.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO scAAV9.U1A.SGSH. CÓDIGO scAAV9.U1A.SGSH. DETALLE All subjects participating in this trial will receive an single intravenous injection of scAAV9.U1A.SGSH via peripheral limb vein. This administration will be performed at day 0, first study visit after patient inclusion. PRINCIPIOS ACTIVOS scAAV9.U1A.SGSH. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado y disolvente para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.