Ensayo Clínico de ruxolitinib en combinación con nilotinib y prednisona para mielofibrosis: Estudio RuNiC.

Fecha: 2017-07. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-005214-21.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo Clínico de ruxolitinib en combinación con nilotinib y prednisona para mielofibrosis: Estudio RuNiC.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo Clínico fase Ib/II de ruxolitinib en combinación con nilotinib y prednisona para mielofibrosis: Estudio RuNiC.

INDICACIÓN PÚBLICA Mielofibrosis.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Enfermedades mieloproliferativas.

CRITERIOS INCLUSIÓN Se incluirá en el estudio a los pacientes que cumplan todos los criterios siguientes:
1. Los pacientes deben tener 18 años de edad o más.
2. Los pacientes deben haber sido diagnosticados de mielofibrosis primaria (MFP), mielofibrosis post-policitemia vera (MF-PPV) o mielofibrosis post-trombocitemia esencial (MF-PTE) independientemente del estado de mutación JAK2, según los criterios enunciados en los criterios de MFP de 2008 de la Organización Mundial de la Salud (OMS)9 y los criterios propuestos para MF-PPV y MF-PTE enunciados por el Grupo Internacional de Trabajo de Investigación y Tratamiento de la Mielofibrosis (IWG-MRT, por sus siglas en inglés)10.
3. El paciente debe estar clasificado como mínimo en un nivel de riesgo intermedio 1 (1 o más factores pronósticos) con al menos un criterio diferente de la edad. Los factores pronósticos, definidos por el Grupo Internacional de Trabajo son11:
¿ Edad > 65 años.
¿ Presencia de síntomas generales (pérdida de peso > 10 % en el año anterior a la visita de selección, fiebre por causas no conocidas o sudoración nocturna excesiva persistente durante más de 1 mes).
¿ Anemia pronunciada (hemoglobina < 10 g/dl)*.
¿ Leucocitosis (antecedentes de leucocitos > 25 x109/l).
¿ Blastos circulantes ¿ 1 %
*Debe demostrarse un valor de hemoglobina < 10 g/dl durante la selección en los pacientes que no presentan dependencia transfusional. Se considerará que los pacientes que reciban transfusiones regulares de concentrados de hematíes tienen valores de hemoglobina < 10 g/dl para el propósito de evaluación de los factores de riesgo.
4. El paciente debe presentar un bazo palpable de al menos 5 cm desde el borde costal hasta el punto de mayor protrusión en la selección.
5. Los pacientes deben presentar síntomas activos de MF evaluados mediante la puntuación sintomática total del formulario de evaluación de los síntomas de la neoplasia mieloproliferativa (MPN-SAF TSS, por sus siglas en inglés). Demostrados como un mínimo de 5 puntos en al menos un ítem (escala 0-10) o dos ítems de al menos 3 puntos (escala 0-10).
6. Los pacientes que no han recibido tratamiento previo con inhibidores de JAK son elegibles para el grupo A de tratamiento. Los pacientes que no han respondido o han recaído tras el tratamiento con inhibidores de JAK deben cumplir uno de los siguientes criterios en la selección para ser elegibles para el grupo B de tratamiento (los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con ruxolitinib [INC424] deben cumplir uno de los criterios siguientes después de al menos 12 semanas de tratamiento con ruxolitinib):
¿ Pacientes sin mejora en la longitud del bazo y que pueden o no presentar una mejora sintomática acorde.
¿ Pacientes con una reducción inferior al 25 % de la longitud del bazo mediante palpación y que pueden o no presentar una mejora sintomática acorde.
¿ Pacientes que han tenido una reducción de entre un 25 % y un 49 % de la longitud del bazo mediante palpación y sin mejora sintomática.
¿ Pacientes que han dejado de beneficiarse de un tratamiento previo con un inhibidor de JAK según el criterio del investigador (es decir, aumento de la longitud del bazo respecto al nadir > 40 % medida mediante palpación y/o reaparición de los síntomas según el criterio del investigador).
7. Recuento de plaquetas ¿ 50 x 109/l no logrado con ayuda de transfusiones en la selección o en el día 1 del ciclo 1.
8. Pacientes con recuento absoluto de neutrófilos > 1 x 109/l en la selección sin uso de factores estimulantes de colonia de granulocitos.
9. Glucosa plasmática en ayunas ¿ 120 mg/dl o < 6,7 mmol/l en la selección.
10. Creatinina sérica ¿ 2 x límite superior de normalidad (LSN) en la selección.
11. Pacientes con recuento de blastos circulantes en sangre periférica < 5 % en la selección.
12. Pacientes con estado funcional ECOG de 0, 1 o 2 en la selección.
13. Los pacientes deben haber dejado de tomar todos los fármacos usados para tratar la MF subyacente no más tarde de 7 días antes de la visita de evaluación de la selección.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, confirmado por las pruebas de (hCG).
Mujeres fértiles, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas, a menos que utilicen métodos anticonceptivos muy eficaces durante la administración del tratamiento y durante las 4 semanas posteriores a la administración de la última dosis de la medicación del estudio.
Esterilización en hombres (al menos 6 meses antes de la selección). En el caso de las mujeres que participen en el estudio, la pareja masculina que se ha sometido a una vasectomía debe ser la única pareja de la paciente.
Tratamiento previo con inhibidores de JAK (incluyendo ruxolitinib [INC424]) que produjo toxicidades clínicamente significativas .
Paciente con infecciones bacterianas, fúngicas, parasitarias o víricas clínicamente s que requieren tratamiento en el periodo de selección. En pacientes con infecciones bacterianas agudas que requieran el uso de antibióticos se debe aplazar la selección/inclusión hasta que haya finalizado el tratamiento.
Pacientes con hepatitis B o C activa o con infección por VIH conocida
Pacientes con deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de ruxolitinib, nilotinib y prednisona en el periodo de selección
Paciente con una neoplasia maligna concurrente o durante los 3 años anteriores al periodo de selección, con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas convenientemente tratado, cáncer de piel no melanomatoso o cáncer cervical extirpado con intención curativa.
Paciente en el que no se haya producido la recuperación de acontecimientos adversos. Pacientes que reciban los siguientes tratamientos:
Un fármaco antiepiléptico que sea inductor enzimático en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
Medicamento con riesgo conocido de prolongación del intervalo QT o de inducción de Torsades de Pointes, no pudiendo suspender ese tratamiento ni sustituirlo por otra medicación antes de iniciar el tratamiento del estudio.
Tratamiento con un inhibidor sistémico o con un inductor sistémico de CYP3A4 en el momento de la selección, no pudiendo suspenderse ese tratamiento ni sustituirlo por otra medicación antes de iniciar el tratamiento del estudio.
Cualquier uso habitual de fármacos que interfieran con la coagulación o inhiban la función plaquetaria. Se permiten dosis bajas de aspirina, ¿ 150 mg/día, y heparina de bajo peso molecular.
Pacientes que hayan recibido irradiación esplénica en los 12 meses previos a la selección.
El paciente se ha sometido a los siguientes procedimientos invasivos:
Intervención quirúrgica mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa < 14 días antes de iniciar el tratamiento del estudio.
Paciente con antecedentes de disfunción cardíaca
insuficiencia cardíaca congestiva (clase III-IV segun clasificación de la New York Heart Association).
Cardiomiopatía documentada.
Paciente con cardiopatía activa, incluyendo cualquiera de las siguientes:
FEVI < 50 % determinada mediante (MUGA) o (ECO).
QTc > 480 ms en el (ECG) realizado en el periodo de selección (QTcF, usando la fórmula de Fridericia).
Angina de pecho que requiere el uso de medicación antianginosa.
Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas.
Arritmias supraventriculares y nodales que requieran marcapasos o que no sean controladas con medicación.
Anomalías de la conducción que precisen marcapasos.
Valvulopatía con compromiso documentado de la función cardíaca.
Pericarditis sintomática.
Enfermedad clínica concurrente no controlada y/o grave que, según el criterio del investigador, pueda causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo
Pacientes con función hepática o renal inadecuada (no relacionada con la MF) en el periodo de selección demostrada mediante:
Encefalopatía de grado ¿ 1,según los criterios de West Haven.
Bilirrubina total ¿ 3 x LSN y determinación posterior de bilirrubina directa ¿ 2 x LSN.
Alanina-aminotransferasa (ALT) o aspartato-aminotransferasa (AST) > 3 x LSN.
Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) mediante la fórmula MDRD < 30 ml/min/1,73m2 o en diálisis.
Pacientes que en la actualidad sean candidatos para trasplante de células madre en el momento de las evaluaciones de selección.
Pacientes en tratamiento con otro medicamento en fase de investigación o que hayan sido tratados con otro medicamento en fase de investigación en los 7 días previos.
Pacientes que no sean capaces de comprender o que no estén dispuestos a firmar el formulario de consentimiento informado.
Pacientes con alcoholismo o drogadicción activas
Pacientes con cualquier enfermedad concomitante que ponga en peligro la seguridad del paciente o el cumplimiento del protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES La variable principal es la aparición de TLD.
Una TLD se define como un AA o un valor analítico anómalo considerado como no relacionado con la enfermedad, progresión de la enfermedad, enfermedad o medicación concomitantes, que se produzca en los primeros 28 días (del día 1 al día 28 del ciclo 1) del tratamiento con ruxolitinib, nilotinib y prednisona y que cumpla los siguientes criterios.

VARIABLES SECUNDARIAS Las variables secundarias de eficacia son las siguientes:
¿ Porcentaje de pacientes con una reducción de al menos el 50 % en la longitud del bazo palpable en las semanas 24 y 48.
¿ Porcentaje de pacientes con una reducción de ¿ 50 % respecto a la valoración basal en MPN-SAF TSS en las semanas 12, 24 y 48.

Los datos de seguridad se recogerán a través de la monitorización de la frecuencia, la duración y la intensidad de los AA según la versión 4.0 de los criterios CTCAE del National Cancer Institute, mediante la realización de exploraciones físicas y evaluando cambios en constantes vitales, estado funcional del ECOG, valores analíticos y ECG a lo largo del estudio.

¿ Los AA de cualquier grado, los AA de grado 3 y 4, y los acontecimientos adversos graves (AAG).
¿ Exploración física.
¿ Cambio en las constantes vitales y el estado funcional del ECOG.
¿ Valores analíticos (bioquímica sérica y hematología).
¿ Función cardíaca evaluada mediante ECG.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal del estudio es determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada para la fase III (DRF3) de ruxolitinib cuando se administra en combinación con 300 mg de nilotinib dos veces al día y 50 mg de prednisona en días alternos.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios del estudio son los siguientes:
¿ Evaluar el perfil de seguridad de ruxolitinib, nilotinib y prednisona administrados conjuntamente.
¿ Evaluar la actividad clínica de ruxolitinib, nilotinib y prednisona administrados conjuntamente.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Análisis de AA que se produzcan en los primeros 28 días (del día 1 al día 28 del ciclo 1) del tratamiento con ruxolitinib, nilotinib y prednisona.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Porcentaje de pacientes con una reducción de al menos el 50 % en la longitud del bazo palpable en las semanas 24 y 48.
¿ Porcentaje de pacientes con una reducción de ¿ 50 % respecto a la valoración basal en MPN-SAF TSS en las semanas 12, 24 y 48.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD No. EFICACIA No. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 18/07/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 17/07/2017. FECHA DICTAMEN 28/06/2017. FECHA INICIO PREVISTA 30/06/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 18/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Grupo Español de Enfermedades Mieloproliferativas GEMFIN. DOMICILIO PROMOTOR Carrer del SecretariColoma, 64-68 08024 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Dynamic Solutions S.L - Departamento de Ensayos Clínicos. TELÉFONO 34 91 4561125. FAX 34 91 4561126. FINANCIADOR Grupo Español de Enfermedades Mieloproliferativas Crónicas Filadelfia Negativas, GEMFIN. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LAS NIEVES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LAS NIEVES. LOCALIDAD CENTRO Granada. PROVINCIA GRANADA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: Hospital del Mar

NOMBRE CENTRO Hospital del Mar. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES. LOCALIDAD CENTRO Palma de Mallorca. PROVINCIA ILLES BALEARS. COMUNIDAD AUTÓNOMA 4. SITUACION Inactivo.

CENTRO 4: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Inactivo.

CENTRO 6: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRIN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRIN. LOCALIDAD CENTRO Palmas de Gran Canaria, Las. PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA 5. SITUACION Inactivo.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: RUXOLITINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Jakavi. NOMBRE CIENTÍFICO Jakavi. DETALLE Twice a day in 28-day treatment cycles,
The duration of the study treatment is planned for 1 year, it will be determined by the patient¿s treatment response. (Dose escalation phase). (If extension phase 3 years). PRINCIPIOS ACTIVOS RUXOLITINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: PREDNISONE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO prednisone. DETALLE 3 years. PRINCIPIOS ACTIVOS PREDNISONE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: NILOTINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tasigna. DETALLE 3 years. PRINCIPIOS ACTIVOS NILOTINIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.