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Ensayo Clínico de fase IV-III, con asignación aleatoria, controlado, abierto y multicentrico, con grupos paralelos, para evaluar la eficacia de la combinación de Cloxacilina y fosfomicina versus Cloxacilina en monoterapia en el tratamiento de la bacteriemia por Staphylococcus aureus sensible a la Meticilina.

Fecha: 2019-04. Area: Enfermedades [C] - Infecciones bacterianas y micosis [C01].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-001207-37.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Ensayo Clínico de fase IV-III, con asignación aleatoria, controlado, abierto y multicentrico, con grupos paralelos, para evaluar la eficacia de la combinación de Cloxacilina y fosfomicina versus Cloxacilina en monoterapia en el tratamiento de la bacteriemia por Staphylococcus Aureus sensible a la Meticilina.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Infecciones bacterianas y micosis [C01].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo Clínico de fase IV-III, con asignación aleatoria, controlado, abierto y multicentrico, con grupos paralelos, para evaluar la eficacia de la combinación de Cloxacilina y fosfomicina versus Cloxacilina en monoterapia en el tratamiento de la bacteriemia por Staphylococcus aureus sensible a la Meticilina.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con bacteriemia por SASM.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Bacteriemia por Staphylococcus aureus sensible a la meticilina.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1)Pacientes adultos (18 años o más), de ambos sexos, con bacteriemia por SASM.
2)Pacientes hospitalizados con 1 o más hemocultivos positivos para SASM obtenidos dentro de las 72 horas previas a la inclusión en el estudio en un contexto sugestivo de infección.
3)El sujeto o su representante legal otorgan el consentimiento informado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1)Situación clínica comprometida con una expectativa de vida ¿ a 24h.
2) Resistencia a fosfomicina.
3)Deterioro de la función hepática grave (grado C de Child-Pugh).
4)Insuficiencia cardíaca escala NYHA III-IV.
5)Sospecha de endocarditis protésica por SASM (necesidad de tratamiento antibiótico concomitante con actividad frente S. aureus, durante los 7 primeros días del estudio).
6) Hipersensibilidad a cloxacilina o a beta-lactámicos en general o a fosfomicina.
7)Bacteriemia polimicrobiana.
8)Participación en otro ensayo clínico de tratamiento.
9)Participación previa en el presente ensayo clínico.
10)Miastenia gravis.
11)Embarazo y lactancia.

VARIABLES PRINCIPALES Proporción de pacientes respondedores en la semana 1 (7 días) desde el inicio del tratamiento antibiótico en estudio. También se define como ¿respondedor¿ o ¿éxito del tratamiento¿ en la semana 1, al paciente que haya completado el ciclo de tratamiento en estudio de 7 días Y sin bacteriemia a los 7 días de haber iniciado el tratamiento en estudio Y que esté vivo a al haber finalizado el ciclo de tratamiento antibiótico de estudio Y que presente mejoría clínica a los 7 días (mejoría quick SOFA score y de la fiebre) Y que no presente aislamiento de S.aureus de tejidos estériles desde el día 8 hasta las 12 semanas desde la asignación aleatoria.
Proporción de pacientes ¿respondedores¿ a las 12 semanas (TOC) desde la asignación aleatoria.

VARIABLES SECUNDARIAS 1) Clínicos:

1.1) Proporción de pacientes fallecidos antes durante el ciclo inicial de tratamiento en estudio (de día 0 a día 7, mortalidad precoz, EOT).
1.2) Proporción de pacientes fallecidos por cualquier causa durante el periodo de estudio (hasta TOC).
1.3) Proporción de pacientes que se les tiene que retirar el tratamiento antibiótico en estudio.
1.4) Proporción de pacientes con bacteriemia persistente al día 3 y al día 7 desde la asignación aleatorización
1.5) Proporción de pacientes con bacteriemia recurrente en la visita final del seguimiento (TOC). Bacteriemia recurrente: episodio de bacteriemia por SASM >72 horas después de hemocultivos negativos.
1.6) Proporción de pacientes con bacteriemia persistente y recurrente.
1.7) Proporción de pacientes con bacteriemia complicada.
1.8) Valoración de la durada del tratamiento antibiótico endovenoso.
1.9) Valoración de la durada de la estancia hospitalaria y la proporción de días en una unidad de cuidados intensivos en los dos grupos de tratamiento.
1.10) Valoración de los objetivos en un sub-análisis que incluya los pacientes con bacteriemia de alto riesgo

2) Microbiológicos:
2.1) Proporción de pacientes con resistencia a fosfomicina (emergencia de resistencia a fosfomicina)
2.2) Proporción de cepas con funcionalidad del operon agr y su relación con alteraciones de la CMI a vancomicina (VAN) y a daptomicina (DAP) y con la producción de biofilm.
2.3) Asociación de los valores de CMIs a VAN y DAP como marcadores de la aparición de complicaciones en el curso de una bacteriemia por Staphylococcus aureus.
2.4) Proporción de pacientes con sinergia ¿in vitro¿ de las combinaciones de cloxacilina y fosfomicina.
2.5) Secuenciación del genoma bacteriano completo y proporción de cepas con cambios en su secuencia genética en pacientes con fallo terapéutico.

3) Farmacocinéticos (PK) / Farmacodinámicos (PD):
3.1) Concentración mínima (predosis) y concentración máxima alcanzada en estado estacionario de fosfomicina y cloxacilina.
3.2) Variabilidad farmacocinética de dichas concentraciones
3.3) Asociación entre las variables de PK y las de eficacia

4) Criterios de Valoración de la seguridad:
4.1) Incidencia de acontecimientos adversos según su severidad, gravedad y relación con los tratamientos a estudio.

OBJETIVO PRINCIPAL Se han establecido dos objetivos principales con valoración jerárquica:

1) Éxito ¿precoz¿ del tratamiento (Variable compuesta), definido por cumplir todos los siguientes criterios:
- Pacientes vivos a los 7 días;
- Mejoría clínica medida por quick SOFA score y resolución de la fiebre a los 7 días;
- Negatividad de los hemocultivos a los 7 días;
- Ausencia de aislamiento de S.aureus de tejidos estériles desde el día 8 hasta 12 semanas desde la asignación aleatoria.

2) Éxito en la visita final de seguimiento (Test of Cure), definido por cumplir todos los siguientes criterios:
- Paciente vivo a las 12 semanas desde la asignación aleatoria
- Ausencia de aislamiento de S.aureus de tejidos estériles desde el día 14 hasta 12 semanas de la asignación aleatoria.

Por ambos objetivos, la necesidad de cambio de antibióticos durante el periodo del estudio implica la retirada del estudio y será considerado fracaso del tratamiento.

OBJETIVO SECUNDARIO 1)Objetivos Clínicos:
-Mortalidad por cualquier causa en las diferentes visitas
-Bacteriemia persistente a los 3 y 7 días de la asignación aleatoria
-Bacteriemia recurrente y complicada
-Duración del tratamiento antibiótico endovenoso
-Estancia hospitalaria
-Objetivos microbiológicos y farmacológicos.
- Sub-análisis que incluya los pacientes con bacteriemia de alto riesgo
2) Obj microbiológicos:
-Establecer la duración de la bacteriemia,bacteriemia persistente y recurrente.
-Surgimiento de resistencia a fosfomicina.
-Para establecer la funcionalidad del operón agr y su relación con los cambios en la producción de biocombustibles y vancomicina (VAN) y daptomicina (DAP).
-Establecer la sinergia "invitro" de combinaciones de cloxacilina-fosfomicina.
-Secuenciación del genoma bacteriano completo y cambios en pac. con falla terapéutica.
3)Obj Farmacodinámicos:
Determinar concentraciones mín. y máx. alcanzadas en el estado estable de cloxacilina libre y fosfomicina.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El objetivo principal es demostrar la eficacia de la combinación de cloxacilina y fosfomicina frente a cloxacilina en monoterapia en pacientes con bacteriemia por SASM en la respuesta al tratamiento a los 7 días y a las 12 semanas de la asignación aleatoria.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Las variables secundarias se valorarán en diferentes momentos según la definición de cada variable.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV Si.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 09/04/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 08/04/2019. FECHA DICTAMEN 28/03/2019. FECHA INICIO PREVISTA 01/03/2019. FECHA INICIO REAL 31/05/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 25/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Miquel Pujol i Rojo ( Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Universitari de Bellvitge. DOMICILIO PROMOTOR Calle Feixa Llarga, s/n, Planta 17 08907 L'Hospitalet de LLobregat (Barcelona). PERSONA DE CONTACTO Miquel Pujol i Rojo ( Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Universitari de Bellvitge - Hospital Universitari de Bellvitge. TELÉFONO 34 93 2602487. FAX 34 93 2607274. FINANCIADOR Fondos de Investigación Sanitarias (FIS) INSTITUTO CARLOS III. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO LUCUS AUGUSTI

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LUCUS AUGUSTI. LOCALIDAD CENTRO Lugo. PROVINCIA LUGO. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 08/04/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES. LOCALIDAD CENTRO Barakaldo. PROVINCIA VIZCAYA/BIZKAIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAÍS VASCO. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 08/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 13/02/2020.

CENTRO 3: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2020.

CENTRO 4: HOSPITAL DE SANT JOAN DESPÍ MOISÈS BROGGI

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SANT JOAN DESPÍ MOISÈS BROGGI. LOCALIDAD CENTRO Sant Joan Despí. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 25/06/2020. FECHA ACTIVACIÓN 23/06/2020.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2020.

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA. LOCALIDAD CENTRO Zaragoza. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGÓN. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2020.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Enfermedades Infecciosas. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 08/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 31/05/2019.

CENTRO 8: HOSPITAL DEL MAR.

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 08/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 25/07/2019.

CENTRO 9: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 08/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 08/10/2019.

CENTRO 10: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 08/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 20/09/2019.

CENTRO 11: HOSPITAL DE SABADELL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SABADELL. LOCALIDAD CENTRO Sabadell. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 08/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 25/09/2019.

CENTRO 12: HOSPITAL UNIVERSITARI JOAN XXIII DE TARRAGONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI JOAN XXIII DE TARRAGONA. LOCALIDAD CENTRO Tarragona. PROVINCIA TARRAGONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 08/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 05/02/2020.

CENTRO 13: HOSPITAL UNIVERSITARI DE SANT JOAN DE REUS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE SANT JOAN DE REUS. LOCALIDAD CENTRO Reus. PROVINCIA TARRAGONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 08/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 17/09/2019.

CENTRO 14: HOSPITAL UNIVERSITARI MÚTUA DE TERRASSA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI MÚTUA DE TERRASSA. LOCALIDAD CENTRO Terrassa. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 08/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 12/09/2019.

CENTRO 15: HOSPITAL UNIVERSITARI ARNAU DE VILANOVA DE LLEIDA.

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI ARNAU DE VILANOVA DE LLEIDA. LOCALIDAD CENTRO Lleida. PROVINCIA LÉRIDA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 08/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 22/08/2019.

CENTRO 16: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 08/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 13/08/2019.

CENTRO 17: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 08/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 29/10/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: FOSFOMYCIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO FOSFOMYCIN. CÓDIGO J01XX01. DETALLE 7 DÍAS SEGÚN PROTOCOLO Y A CONTINUACIÓN TRATAMIENTO SEGÚN PRÁCTICA HABITUAL. PRINCIPIOS ACTIVOS FOSFOMYCIN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: CLOXACILLIN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO CLOXACILLIN. DETALLE 7 DÍAS SEGÚN PROTOCOLO Y A CONTINUACIÓN TRATAMIENTO SEGÚN PRÁCTICA HABITUAL. PRINCIPIOS ACTIVOS CLOXACILLIN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado y disolvente para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC J01CF02 - CLOXACILINA.

MEDICAMENTO 3: CLOXACILLIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO CLOXACILINA. DETALLE 7 DÍAS POR PROTOCOLO Y A CONTINUACIÓN TRATAMIENTO SEGÚN PRÁCTICA HABITUAL. PRINCIPIOS ACTIVOS CLOXACILLIN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado y disolvente para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC J01CF02 - CLOXACILINA.

Fuente de datos: REEC.

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