Ensayo clínico de fase IIa abierto y aleatorizado para estudiar Vintafolide y paclitaxel en pacientes con cáncer de mama triplemente negativo avanzado, con selección de pacientes mediante etarfolatide (EC20).

Fecha: 2013-08. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-005170-65.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico de fase IIa abierto y aleatorizado para estudiar Vintafolide y paclitaxel en pacientes con cáncer de mama triplemente negativo avanzado, con selección de pacientes mediante etarfolatide (EC20).

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico de fase IIa abierto y aleatorizado para estudiar la seguridad y la eficacia de Vintafolide y la combinación de Vintafolide y paclitaxel, en comparación con paclitaxel, en pacientes con cáncer de mama triplemente negativo avanzado, con selección de pacientes mediante etarfolatide (EC20).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de mama triplemente negativo (ER-, PR-, HER2-).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de mama triplemente negativo (Cancer de mama avanzado metastasico o localmente recurrente no susceptible de resección quirúrgica con intención curativa).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Ser una mujer con cáncer de mama avanzado negativo para receptores estrogénicos, negativo para receptores progesterónicos y negativo para HER-2 (< 3+ mediante IHQ o cociente de hibridación in situ con sondas fluorescentes [FISH] < 2,0 o conforme a las normas locales), confirmado histológica o citológicamente, metastásico o irresecable y para el que no existan medidas curativas o paliativas convencionales o para el que estas hayan dejado de ser eficaces.
a.Negatividad para receptores estrogénicos según los criterios del laboratorio local. La definición de RE? deberá incluir, como mínimo, < 1 % de células tumorales positivas por inmunohistoquímica, con independencia de la intensidad [33].
b.Negatividad para receptores progesterónicos según los criterios del laboratorio local. La definición de RP? deberá incluir, como mínimo, < 1 % de células tumorales positivas por inmunohistoquímica, con independencia de la intensidad [33].
2.La paciente ha presentado enfermedad progresiva después de al menos un tratamiento quimioterápico previo (y no más de cuatro tratamientos previos) para el cáncer de mama, que se administró para el tratamiento de un cáncer de mama localmente avanzado, localmente recurrente y/o metastásico.
a.Al menos uno de los tratamientos debe haber incluido un taxano (por ejemplo, paclitaxel, docetaxel) en cualquier combinación u orden. (Las pacientes con antecedentes de alergia o hipersensibilidad a los taxanos no son aptas; véase el criterio de exclusión 7).
b.Pueden haberse administrado previamente taxanos durante el tratamiento adyuvante o neoadyuvante.
3.La paciente tiene al menos una lesión diana mensurable (conforme a los criterios RECIST 1.1) en una evaluación radiológica realizada no más de 4 semanas antes del comienzo del tratamiento del estudio (Vintafolide o Vintafolide + paclitaxel o paclitaxel).
a.Las lesiones extraganglionares mensurables se definen como aquellas que pueden medirse con exactitud en al menos una dimensión, cuyo diámetro mayor es ? 10 mm mediante TC. Las lesiones ganglionares deben ser ? 15 mm en el eje menor. En el IIOM se presentan especificaciones adicionales.
b.Las lesiones mensurables no deben haber recibido radioterapia previa.
4.Todas las lesiones tumorales diana han sido caracterizadas como positivas para el receptor de folato mediante exploración selectiva con Etarfolatide conforme a una revisión radiológica centralizada.
a. Las lesiones hepáticas se consideran positivas para el recepor de folato.
5.Se han enviado muestras de tejido tumoral de archivo para su análisis.
6.La paciente no ha recibido quimioterapia durante 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio y las reacciones adversas relacionadas con los tratamientos quimioterápicos previos deben haberse recuperado a un grado ? 1 de los CTCAE. Nota: Las pacientes que presenten neuropatía inducida por fármacos residual de grado ? 2 serán aptas si el trastorno se ha mantenido estable y no ha empeorado durante al menos 30 días (véase el criterio de exclusión 8).
7.Las pacientes con capacidad de procrear deberán dar negativo en una prueba de embarazo en orina o suero realizada en las 72 horas previas a la primera dosis de la medicación del estudio. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse como negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
8.Las pacientes con capacidad de procrear tendrán que estar dispuestas a utilizar dos métodos anticonceptivos o estar esterilizadas quirúrgicamente, o abstenerse de mantener relaciones heterosexuales durante todo el estudio y durante 30 días después de la administración de la última dosis de la medicación del estudio (véase la sección 5.7.2,2). Se consideran pacientes con capacidad de procrear las que no han sido esterilizadas por métodos quirúrgicos o llevan más de 1 año sin menstruación.
9.Tener una edad mínima de 18 años el día de firma del consentimiento informado.
10.Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
11.Haber accedido voluntariamente a participar dando su consentimiento informado por escrito. La paciente también podrá otorgar su consentimiento para participar en la investigación biomédica futura. No obstante, podrá participar en el ensayo principal sin necesidad de participar en la investigación biomédica futura.
12.No tener antecedentes de un proceso maligno previo a excepción de la neoplasia intraepitelial cervicouterina, carcinoma basocelular de la piel o haberse sometido a un tratamiento potencialmente curativo sin que haya habido signos de esa enfermedad durante cinco años.
13.Tener una función orgánica adecuada conforme a los siguientes valores. Todos los valores analíticos de selección se realizarán en la semana anterior a la administración del fármaco. (Leer en el Protocolo).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Ha recibido quimioterapia, radioterapia o tratamiento biológico (incluidos anticuerpos monoclonales) en las 4 semanas previas a la administración del fármaco o no se ha recuperado (grado ? 1 o nivel basal) de reacciones adversas por fármacos administrados más de 4 semanas antes.
2.Participa actualmente o ha participado en los 28 días previos a la administración inicial del fármaco del estudio en un estudio con un compuesto o producto sanitario en investigación.
3.Ha recibido más de 4 tratamientos citotóxicos para la enfermedad metastásica. Los tratamientos adyuvantes administrados al sujeto no contarían para este criterio.
4.Tiene un tumor primario del sistema nervioso central (SNC).
5.Tiene metástasis activas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa. No obstante, serán elegibles para el estudio las pacientes con metástasis del SNC que hayan completado un ciclo de tratamiento, siempre que se mantengan clínicamente estables durante 1 meses antes de su entrada en el estudio, lo que se define como: (1) ausencia de signos de metástasis nuevas o crecientes en el SNC; y (2) no haber recibido o haber recibido una dosis estable de esteroides durante al menos 2 semanas
6.Ha recibido tratamiento previo con vinorelbina (Navelbine®) o compuestos con alcaloides de la vinca.
7.Tiene hipersensibilidad conocida al paclitaxel, docetaxel, otros taxanos, fármacos formulados con aceite de ricino polioxietilado (Cremphor EL), vinblastina, otros alcaloides derivados de la vinca o sus componentes o análogos.
8.Tiene una neuropatía preexistente de grado > 2.
a.Las pacientes con neuropatía inducida por fármacos residual ? 2 serán aptas si el trastorno se ha mantenido estable y no ha empeorado durante al menos 30 días.
b.Los datos de un estudio en curso con Vintafolide y docetaxel indican que la neuropatía no es prohibitiva con una combinación de Vintafolide y taxano. No obstante, existe una preocupación teórica porque ambas clases de fármacos se asocian a neuropatía. Si se observara una neuropatía excesiva con la experiencia clínica futura, podría excluirse a las pacientes con neuropatía basal de grado 2. El promotor notificará a los centros por escrito si tal acción es necesaria.
9.Tiene antecedentes recientes (es decir, ? 6 semanas) de cirugía abdominal o peritonitis.
10.Tiene una oclusión o suboclusión intestinal.
11.Ha recibido radioterapia abdominal o pélvica previa, o radioterapia en > 10 % de la médula ósea en cualquier momento pasado, o radioterapia previa en los tres años anteriores en la mama/esternón, lesiones cutáneas, la cabeza o el cuello.
12.Requiere tratamiento antifolato para el tratamiento de enfermedades concomitantes (por ejemplo, artritis reumatoide).
13.Presenta algún trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que, en opinión del investigador, interferiría en su cooperación con los requisitos del ensayo.
14.En el momento de firmar el consentimiento informado, la paciente consume drogas (incluidas las recreativas) o presenta antecedentes recientes (en el último año) de alcoholismo o drogadicción.
15.Se prevé que la paciente dará a luz dentro del período previsto del estudio, así como mujeres embarazadas o lactantes.
16.Presencia conocida del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
17.Tiene antecedentes de hepatitis B o C activa.
18.Tiene ascitis o derrame pleural sintomáticos. No obstante, si la paciente se encuentra clínicamente estable tras recibir tratamiento para estos procesos, podrá participar en el estudio.
19.Ha recibido un trasplante de células madre o de médula ósea previamente.
20.Tiene antecedentes o indicios actuales de cualquier trastorno, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador, podría confundir los resultados del ensayo, afectar a la participación del sujeto durante todo el ensayo o hacer que la participación no sea lo más conveniente para la paciente.

VARIABLES PRINCIPALES El análisis principal será evaluar la Supervivencia sin progresión , que es generalmente aceptado como criterio de valoración (o el tiempo estrechamente relacionado con la progresión [PTT] y el punto final) para los ensayos clínicos en pacientes con cáncer de mama.

VARIABLES SECUNDARIAS 1.La respuesta de la enfermedad se evaluará durante todo el estudio mediante evaluación imaginológica anatómica y mediante la exploración física del tumor palpable/visible. La respuesta tumoral global se evaluará mediante los criterios RECIST 1.1 mejorados. Se evaluará la proporción de pacientes con una reducción del tamaño del tumor predefinida conforme a los criterios RECIST 1.1, incluidas las pacientes con respuesta completa (RC) y respuesta parcial (RP). Se asocia a supervivencia global en los ensayos sobre el cáncer de mama metastásico.
2.Las tasas de control de la enfermedad (TCE), que incluye la enfermedad estable (EE), como criterio de valoración de la respuesta ofrece ventajas adicionales con respecto a las tasas de respuesta objetiva, ya que también se asocian a supervivencia global en el cáncer de mama [25]. Durante el desarrollo clínico de la eribulina, se utilizó la enfermedad estable durante ? 6 meses para evaluar la tasa de beneficio clínico como RC + RP + EE (? 6 meses). Dado que se utilizaron los mismos criterios para evaluar la actividad de la vintafolida en los ensayos iniciales en monoterapia en el cáncer de ovario (manual del investigador de la vintafolida), la tasa de beneficio clínico de este ensayo se definirá como RC + RP + EE (? 6 meses).
3.Los datos de la supervivencia global definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa se recabarán como criterio de valoración directo universalmente aceptado del beneficio.
4.Se evaluarán la seguridad y la tolerabilidad de la vintafolida en diversas indicaciones en pacientes con cáncer avanzado. Se hará un seguimiento semanal del hemograma durante todo el estudio, ya que los cambios hematológicos son una anomalía frecuente. Otras determinaciones de la seguridad serán un análisis de bioquímica sanguínea en las semanas 1 y 3 de cada ciclo, las constantes vitales, la exploración física, ECG y el estado funcional conforme a los criterios del ECOG.
5.Para la dosis inicial de vintafolida y paclitaxel para cada sujeto, se determinarán los perfiles de concentración plasmática-tiempo después de la administración intravenosa. Se determinarán los siguientes parámetros farmacocinéticos para la vintafolida y el paclitaxel: concentración plasmática máxima observada (Cmáx), área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) y, si es posible, la semivida (t1/2), el aclaramiento corporal total (CL) y el volumen de distribución (Vd). Además, se facilitarán estadísticos descriptivos de las concentraciones plasmáticas en los puntos temporales designados.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la supervivencia sin progresión de la Vintafolide en monoterapia en comparación con el paclitaxel y la supervivencia sin progresión del tratamiento combinado con Vintafolide + paclitaxel en comparación con paclitaxel en sujetos con cáncer de mama triplemente negativo avanzado cuyas lesiones diana son positivas en un 100 % respecto de la expresión del receptor de folato mediante exploraciones con Etarfolatide.

OBJETIVO SECUNDARIO -Eval. la frecuencia de pacs con cáncer de mama triplemente negativo cuyos tumores expresan RF(100 %) frente a RF(10-90 %) frente a RF(0 %) mediante exploraciones con Etarfolatide.
-Determinar la correlación entre la expresión de ARNm de FOLR1 en los tumores de pacs con cáncer de mama triplemente negativo avanzado y puntuaciones de las lesiones diana del sujeto con Etarfolatide (RF[100 %], RF[10-90 %], RF[0 %]) medidas con Etarfolatide.
-Comparar la actividad clínica de la Vintafolide en monoterapia frente al paclitaxel y la actividad clínica del tratamiento combinado con Vintafolide + paclitaxel en comparación con paclitaxel en pacs con cáncer de mama triplemente negativo avanzado medida por Tasa de respuesta objetiva, Tasa de beneficio clínico y Supervivencia global
-Eval. la seguridad y la tolerabilidad de la Vintafolide en monoterapia frente a la combinación de Vintafolide y paclitaxel frente al paclitaxel en monoterapia en pacs con cáncer de mama triplemente negativo avanzado.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La Supervivencia sin progresión se evaluará durante todo el estudio y se mide como el tiempo desde la aleatorización hasta el momento de la progresión de la enfermedad o la muerte. A los pacientes se les haran pruebas de imágen a intervalos de 8 semanas durante el estudio para evaluar la respuesta.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN La respuesta tasa de control de la enfermedad se evaluará durante todo el estudio mediante eval. de imagen anatómica y mediante la exploración física del tumor palpable/visible cada 8 semanas a lo largo del estudio.Los pacs. se someterán a seguimiento para determinar la supervivencia global a intervalos de 3 meses por telef. durante un mín. de 24 meses y un máximo de 60 meses después de la aleatorización.Se hará un seguimiento semanal del hemograma durante todo el estudio, ya que los cambios hematológicos son una anomalía frecuente. Otras determinaciones de la seguridad serán un análisis de bioquímica sanguínea en las semanas 1 y 3 de cada ciclo, las constantes vitales, la exploración física, ECG y el estado funcional conforme a los criterios del ECOG. Ver protocolo para la lista completa.

JUSTIFICACION Ensayo multicéntrico, aleatorizado, abierto y fase IIa de Vintafolide en monoterapia en comparación con Vintafolide + paclitaxel y con paclitaxel en monoterapia en pacientes con cáncer de mama triplemente negativo avanzado. El objetivo es evaluar la supervivencia sin progresión en sujetos cuyas lesiones diana son positivas en un 100 % respecto de la expresión del receptor de folato mediante exploraciones con Etarfolatide.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 102.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 27/08/2013. FECHA DICTAMEN 19/03/2014. FECHA INICIO PREVISTA 13/11/2013. FECHA FIN ESPAÑA 18/06/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 29/06/2017. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 18/06/2014. MOTIVOS FIN ANTICIPADA ESPAÑA Endocyte, Inc., anunció que ha recuperado los derechos mundiales sobre vintafolide en todas las indicaciones de Merck, conocido como MSD fuera de los Estados Unidos y Canadá. Tras una evaluación integral de la cartera, Merck, a través de una filial, ha decidido que no seguirá desarrollando vintafolide. La suspensión no es el resultado de ningún resultado de seguridad o eficacia.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive 08889 Whitehouse Station, NJ. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia Medica.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia Medica.

CENTRO 3: HOSPITAL ARNAU DE VILANOVA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL ARNAU DE VILANOVA. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia Medica.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON(*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON(*). LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia Medica.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: mk-8109

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MK-8109. CÓDIGO MK-8109. DETALLE Subject participates ~6-12 mos. After 28 day screening, treatment given for ~4-6 mos. Study treatment continues until unacceptable toxicity, disease progression, or withdraws consent. Subjects then followed for OS via telephone every 3 mos. PRINCIPIOS ACTIVOS mk-8109. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: EC20

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO EC20. CÓDIGO EC20. DETALLE Subject participates ~6-12 mos. After 28 day screening, treatment given for ~4-6 mos. Study treatment continues until unacceptable toxicity, disease progression, or withdraws consent. Subjects then followed for OS via telephone every 3 mos. PRINCIPIOS ACTIVOS EC20. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Taxol

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN PACLIT. NOMBRE CIENTÍFICO PACLIT. CÓDIGO paclitaxel. DETALLE Subject participates ~6-12 mos. After 28 day screening, treatment given for ~4-6 mos. Study treatment continues until unacceptable toxicity, disease progression, or withdraws consent. Subjects then followed for OS via telephone every 3 mos. PRINCIPIOS ACTIVOS Taxol. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.