Ensayo clínico de Fase II con pembrolizumab en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Fecha: 2016-01. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-002067-41.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico de Fase II con pembrolizumab en pacientes con tumores sólidos avanzados.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico de evaluación de biomarcadores predictivos con pembrolizumab (MK-3475) en pacientes con tumores sólidos avanzados (KEYNOTE 158).

INDICACIÓN PÚBLICA tumores sólidos avanzados.

INDICACIÓN CIENTÍFICA A-Carcinoma anal
B-Carcinoma biliar
C-Tumores neuroendocrinos (bien y moderadamente diferenciados, como el carcinoide),
D-Carcinoma endometrial
E-Carcinoma cervicouterino
F-Carcinoma vulvar
G-Carcinoma pulmonar microcítico,
H-Mesotelioma,
I-Carcinoma tiroideo
J-Carcinoma de las glándulas salivales
K-Cualquier otro tumor sólido avanzado, con excepción del CCR, con MSI-elevada basándose en el examen de una biopsia tumoral.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Presentar tumor sólido avanzado (metastásico y/o irresecable) documentado mediante histología o citología que sea incurable y no haya respondido a los tratamientos habituales de primera línea o líneas posteriores. No hay límite en el número de pautas de tratamiento previas.
2.Presentar uno de los siguientes tipos de tumores avanzados (irresecables y/o metastásicos):
A)Carcinoma epidermoide anal,
(B)Adenocarcinoma de las vías biliares (vesícula biliar y árbol biliar, salvo los cánceres de la ampolla de Vater),
(C)Tumores neuroendocrinos (bien y moderadamente diferenciados, como el carcinoide),
(D)Carcinoma endometrial, a
(E)Carcinoma epidermoide cervicouterino,
(F)Carcinoma epidermoide vulvar,
(G)Carcinoma pulmonar microcítico,
(H)Mesotelioma (mesotelioma pleural maligno),
(I)Carcinoma tiroideo (subtipos papilar o folicular),
(J)Carcinoma de las glándulas salivales, a
O
(K)Cualquier otro tumor sólido avanzado (excepto el CCR), que tenga MSI-H, basándose en el examen de una biopsia tumoral recién obtenida.
aNota: Se admitirán todos los subtipos de carcinoma; sin embargo, están excluidos los sarcomas o los tumores mesenquimatosos.
3.Haber enviado una muestra de tejido evaluable para análisis de biomarcadores de una biopsia con aguja gruesa, de incisión o de escisión recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente (se podrán considerar excepciones después de consultar al promotor). Nota: Se exigirá una muestra tumoral "recién obtenida" (es decir, recogida desde la finalización del tratamiento antineoplásico más reciente) para caracterización de biomarcadores con vistas a la inscripción de todos los pacientes. Si lo aprueba el promotor, se permitirá la obtención de tumor que progrese en una zona radiada previamente para caracterización de biomarcadores.
4.Si la inscripción en los grupos A-J ha llevado al enriquecimiento de biomarcadores, presentar un tumor que sea positivo para uno o más de los biomarcadores primarios especificados de antemano, según la evaluación del laboratorio central. Estos biomarcadores de enriquecimiento son la expresión de PD-L1 mediante IHQ (en un porcentaje que se especificará previamente), una puntuación del PEG del ARN positiva en el tumor (con un valor de corte preespecificado) y/o MSI-H del tumor.
5.Tener enfermedad radiológicamente mensurable según los criterios RECIST 1.1. La revisión radiológica central independiente debe confirmar la presencia de enfermedad radiológicamente mensurable basándose en los criterios RECIST 1.1 para que el paciente pueda participar en el estudio (véanse instrucciones detalladas en el manual de imagen del centro). Las lesiones tumorales ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables siempre que se haya demostrado progresión en dichas lesiones.

Léase en el protocolo la lista completa.

CRITERIOS EXCLUSIÓN -Tener un diagnóstico de inmunodeficiencia o haber recibido corticoterapia sistémica o algún tipo de tratamiento inmunosupresor en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides podrá autorizarse previa consulta con el promotor.
-Presentar una enfermedad autoinmunitaria activa que haya necesitado tratamiento sistémico en los dos años anteriores (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores). El tratamiento de sustitución (p ej., tiroxina, insulina o corticosteroides en dosis fisiológicas para insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
-Haber recibido un anticuerpo monoclonal (mAb) antineoplásico en las 4 semanas previas al día 1 del estudio o no haberse recuperado (es decir, a un grado < o = a 1 o a la situación basal) de los AA provocados por los mAb administrados más de 4 semanas antes.
-Haber recibido quimioterapia, un tratamiento dirigido con moléculas pequeñas o radioterapia en las 2 semanas previas al día 1 del estudio o no haberse recuperado (es decir, a un grado < o = a 1 o a la situación basal) de los AA provocados por un fármaco administrado anteriormente.
Léase en el protocolo la lista completa.

VARIABLES PRINCIPALES TRO conforme a los criterios RECIST 1.1 según la evaluación radiológica central.

VARIABLES SECUNDARIAS Seguridad y tolerabilidad
Duración de la respuesta
Supervivencia libre de progresión
Supervivencia global
PK para la dosis fijada de 200 mg iv Q3W.

OBJETIVO PRINCIPAL Objetivo 1: Determinar la TRO a pembrolizumab, basándose en los criterios RECIST 1.1 según la revisión radiológica central independiente, en pacientes no seleccionados por los biomarcadores con cualquiera de los múltiples tipos de tumores sólidos avanzados (metastásicos o irresecables) (grupos A-J)
Objetivo 2: Determinar la TRO a pembrolizumab, basándose en los criterios RECIST 1.1 según la revisión radiológica central independiente, en pacientes seleccionados por los biomarcadores con cualquiera de los múltiples tipos de tumores sólidos avanzados (metastásicos o irresecables) (grupos A-K). Los biomarcadores primarios que se evaluarán son (1) expresión de PD-L1 en el tumor mediante IHQ (grupos A-J), (2) PEG en el tumor mediante análisis del ARN (grupos A-J) y (3) MSI-H en el tumor (grupos A-K).

OBJETIVO SECUNDARIO Se evaluarán los objetivos secundarios siguientes en los 10 tipos de tumores especificados (grupos A-J):
-Determinar la DR (basándose en los criterios RECIST 1.1 según la revisión radiológica central independiente) en los pacientes que reciban pembrolizumab y la relación entre la DR y la expresión de PD-L1 y la puntuación del PEG en el tumor
-Determinar la SSP (basándose en los criterios RECIST 1.1 según la revisión radiológica central independiente) en los pacientes que reciban pembrolizumab la relación entre la SSP y la expresión de PD-L1 y la puntuación del PEG en el tumor
-Determinar la SG en los pacientes que reciban pembrolizumab y la relación entre la SG y la expresión de PD-L1 y la puntuación del PEG en el tumor
Se evaluarán los objetivos secundarios siguientes en todos los tipos de tumor (grupos A-K):
-Determinar la seguridad y la tolerabilidad de pembrolizumab
Leer en el protocolo la lista completa.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El estudio incorpora un diseño adaptativo, dónde se pueden realizar análisis intermedios. El equipo del estudio revisará los resultados. Se seleccionarán y especificarán valores de corte para los análisis de los 3 biomarcadores primarios antes del 1º análisis intermedio (AI). Se clarificarán en el sSAP detalles relativos al calendario y la realización del AI inicial. Se podrá modificar el tamaño previsto de la muestra en función de los resultados intermedios. Se documentarán en el sSAP el calendario de los AIs adicionales, el final y el plan de análisis. Se actualizará el sSAP a medida que avance el estudio. Se utilizará el criterio de valoración ppal de la TRO para los AIs con o sin evaluación de confirmación pero será necesaria la evaluación de confirmación para el análisis final.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Los criterios de valoración de eficacia secundarios se resumirán en el momento en el que se realice el análisis primario; sin embargo estos criterios de valoración secundarios no se cree que estén preparados en ese momento.

JUSTIFICACION En el ensayo en fase II descrito en este protocolo se evaluará el efecto antitumoral de pembrolizumab en un conjunto de neoplasias malignas raras y se determinará si alguno de los tres biomarcadores primarios predice la respuesta a pembrolizumab en múltiples tipos de tumor, con independencia de la histología específica del tumor. El objetivo esencial de este estudio es obtener la aprobación de registro de pembrolizumab en múltiples tipos de tumores raros diferentes: Carcinoma anal, Carcinoma biliar,Tumores neuroendocrinos (bien y moderadamente diferenciados, como el carcinoide), Carcinoma endometrial, Carcinoma cervicouterino, Carcinoma vulvar, Carcinoma pulmonar microcítico, Mesotelioma, Carcinoma tiroideo, Carcinoma de las glándulas salivales
En resumen, en los 10 tipos de raros tumores sólidos avanzados incluidos en este ensayo, las tasas de respuesta en los estudios en fase III o los estudios extensos en fase II no se conocen o son bajas (en general < 10%-20%) en el contexto de segunda línea, y será clínicamente conveniente inscribir a pacientes en el contexto de segunda línea (o superior) en este estudio.
Al aplicarlo a otras indicaciones oncológicas, cabe esperar relaciones exposición-respuesta en la eficacia y la seguridad igual de planas que en pacientes con melanoma porque el efecto antitumoral de pembrolizumab se basa en la activación del sistema inmunitario en vez de en una interacción directa con las células tumorales, por lo que es independiente del tipo específico de tumor.
Se considera que la pauta en dosis fija de 200 mg c3s también es una dosis fija adecuada para otros tumores. Una pauta en dosis fijas simplificará la administración, haciéndola más cómoda para el médico y reduciendo la posibilidad de errores posológicos. Una posología fija reducirá además la complejidad de la cadena logística en los centros de tratamiento y disminuirá el desperdicio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 520.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 27/01/2016. FECHA DICTAMEN 11/02/2016. FECHA INICIO PREVISTA 15/01/2016. FECHA INICIO REAL 15/03/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 08/06/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive P.O. Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, NJ. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO -.

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO -.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO -.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Keytruda. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO 1374853-91-4. DETALLE 35 administrations of pembrolizumab in 3-week cycles (approximately 2 years of treatment)
Optional second course of up to 17 administrations (approximately one year of retreatment). PRINCIPIOS ACTIVOS Pembrolizumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.