Estudio de fase III, aleatorizado y doble ciego de pembrolizumab en comparación con placebo en combinación con quimioterapia neoadyuvante y endocrinoterapia adyuvante en el tratamiento del cáncer de mama con receptores estrogénicos positivos y receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo (RE+/HER2-) en estadio inicial de alto riesgo (KEYNOTE-756).

Fecha: 2018-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-004869-27.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Ensayo clínico de cáncer de mama recién diagnosticado con receptores estrogénicos positivos y receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo (RE+/HER2-) en estadio inicial de alto riesgo.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III, aleatorizado y doble ciego de pembrolizumab en comparación con placebo en combinación con quimioterapia neoadyuvante y endocrinoterapia adyuvante en el tratamiento del cáncer de mama con receptores estrogénicos positivos y receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo (RE+/HER2-) en estadio inicial de alto riesgo (KEYNOTE-756).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de mama RE+/HER2- en estadio inicial, de alto riesgo, recién diagnosticado.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de mama con receptores estrogénicos positivos y receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo (RE+/HER2-) en estadio inicial de alto riesgo.

CRITERIOS INCLUSIÓN Tipo de participante y características de la enfermedad
1. Presencia de un adenocarcinoma canalicular de mama invasivo localizado, confirmado por el patólogo local, que incluye T1c-T2 (tamaño del tumor ¿ 2 cm), estadio ganglionar clínico (cN)1-cN2 o T3-T4, cN0-cN2.
2. Cáncer de mama RE+/HER2- con confirmación centralizada, histología canalicular, según las directrices más recientes de la American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologist.
3. Donación de una biopsia con aguja gruesa nueva u obtenida recientemente, constituida por varios cilindros, del tumor de mama primario para una determinación centralizada de la expresión de RH (RE y receptores de progesterona), HER2 y PD-L1.
Datos demográficos
4. Participante de uno u otro sexo con una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1, evaluado en los 10 días previos al inicio del tratamiento del estudio
Varones:
6. Los varones deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos tal como se detalla en el apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 12 meses (en los participantes que reciban ciclofosfamida) o 6 meses (en los que no reciban ciclofosfamida) después de la última dosis del tratamiento del estudio, así como a abstenerse de donar semen durante este período.
Mujeres:
7. Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada (véase el apéndice 3), no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes:
a.) No es una mujer en edad fértil (MEF), según se define en el apéndice 3
O
b. ) Es una MEF que se compromete a seguir las normas sobre anticonceptivos recogidas en el apéndice 3 durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 12 meses (en los participantes que reciban ciclofosfamida) o 6 meses (en los que no reciban ciclofosfamida) después de la última dosis del tratamiento del estudio con pembrolizumab o placebo.
Consentimiento informado
8. El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento informado por escrito para el estudio. El participante también podrá otorgar su consentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, el participante podrá participar en el estudio principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
Evaluaciones analíticas
9. Presencia de una función orgánica adecuada, tal como se detalla en la Tabla 2; todas las pruebas analíticas de selección deberán realizarse en los 10 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó tratamiento con esteroides o presencia de una neumonitis activa.
2. Cáncer de mama de histología lobulillar.
3. Cáncer de mama invasivo bilateral.
4. Cáncer de mama metastásico (estadio IV).
5. Cáncer de mama multicéntrico (presencia de más de un tumor en diferentes cuadrantes de la mama).
6. Presencia de alguno de los siguientes estadios ganglionares clínicos según los actuales criterios del AJCC para la estadificación del cáncer de mama basados en una evaluación radiológica o clínica: cN3, cN3a, cN3b o cN3c.
7. Cáncer de mama con RE- y receptores de progesterona positivos.
8. Participantes que se hayan sometido a una biopsia por escisión del tumor primario y/o de los ganglios linfáticos axilares o a una biopsia del ganglio centinela antes del tratamiento del estudio.
9. Presencia de otra neoplasia maligna invasiva conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento activo en los últimos 5 años.
10. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de un equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
11. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años.
12. Antecedentes de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).
13. Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
14. Antecedentes o datos presentes de cualquier proceso (por ejemplo, anemia o trombocitopenia dependiente de transfusiones), tratamiento o anomalía analítica que suponga una contraindicación específica según la ficha técnica local vigente y que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría confundir los resultados del ensayo, dificultar la participación durante la totalidad del ensayo o motivar que la participación no sea lo más conveniente para el participante.
15. Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda dificultar el cumplimiento de los requisitos del ensayo.
16. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ¿ 50 % o por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN) del centro, evaluada mediante un ecocardiograma o ventriculografía isotópica en equilibrio (MUGA) realizado en la selección.
17. Presencia de una cardiopatía importante, como:
- Antecedentes de infarto de miocardio, síndrome coronario agudo o angioplastia, colocación de endoprótesis o injerto de derivación coronaria en los 6 últimos meses.
- Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en clase II-IV según la New York Heart Association (NYHA) o antecedentes de ICC en clase III o IV según la NYHA.
18. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
19. Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (reactividad del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o de infección activa por el virus de la hepatitis C (definida como detección de ARN del virus de la hepatitis C [VHC] [cualitativo]).
20. Mujer en edad fértil que da positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 72 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio (véase el apéndice 3). Cuando el resultado de la prueba en orina no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. En tal caso, la participante será excluida si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo.
21. Recepción de un tratamiento previo contra el cáncer de mama.
22. Recepción de un tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137).
23. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio. Algunos ejemplos de vacunas de microorganismos vivos son, entre otros, los siguientes: vacuna contra el sarampión, antiparotídica, antirrubeólica, contra la varicela, contra la fiebre amarilla, antirrábica, bacilo de Calmette-Guérin (BCG), antitifoidea y vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, FluMist®).
24. Hipersensibilidad grave (grado > 3) a cualquiera de los componentes o excipientes utilizados en los tratamientos del estudio.
25. Participación activa o pasada en un estudio de un fármaco en investigación y recepción del tratamiento del estudio o uso de un dispositivo en investigación en las 4 semanas (12 meses para un fármaco o dispositivo en investigación con propiedades antineoplásicas o antiproliferativas) previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Leer en el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de respuesta completa patológica (ypT0 / Tis ypN0)
Supervivencia sin episodios.

VARIABLES SECUNDARIAS Supervivencia global
Tasa de respuesta patológica completa (ypT0 ypN0).

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la tasa de RCp en el momento de la cirugía definitiva, utilizando la definición de ypT0 ypN0, según la evaluación del patólogo local, entre pembrolizumab y placebo, ambos en combinación con los tratamientos antineoplásicos neoadyuvantes especificados en el protocolo.

Comparar la supervivencia sin episodios (SSE) tras la administración de pembrolizumab y placebo, ambos en combinación con los tratamientos antineoplásicos neoadyuvantes y adyuvantes especificados en el protocolo, según lo determinado por el investigador.

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Comparar:
- La SG tras la administración de pembrolizumab y placebo, ambos en combinación con los tratamientos antineoplásicos neoadyuvantes y adyuvantes especificados en el protocolo.
- La tasa de RCp en el momento de la cirugía definitiva, utilizando la definición de ypT0 ypN0, y ypT0/Tis según la evaluación del patólogo local, entre pembrolizumab y placebo, ambos en combinación con los tratamientos antineoplásicos neoadyuvantes especificados en el protocolo.
- La tasa de RCp en el momento de la cirugía definitiva, utilizando tres definiciones (ypT0/Tis ypN0, ypT0 ypN0 y ypT0/Tis), según la evaluación del patólogo local, entre pembrolizumab y placebo, ambos en combinación con los tratamientos antineoplásicos neoadyuvantes especificados en el protocolo, en participantes con tumores con PD-L1 positivo (puntuación positiva combinada [PPC] ¿ 1).

Read in the protocol.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Después de la cirugía definitiva y en cualquier momento de progresión de enfermedad / recurrencia.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Después de la cirugía definitiva y en cualquier momento de progresión de enfermedad / recurrencia.

JUSTIFICACION El objetivo de este estudio es evaluar la seguridad y eficacia del fármaco del estudio, pembrolizumab, en combinación con paclitaxel, doxorrubicina o epirrubicina y ciclofosfamida, para comprobar cómo actúan los fármacos y cómo reacciona ante ellos el organismo en pacientes de ambos sexos, mayores de 18 años, con cáncer de mama RE /HER2- en estadio inicial, de alto riesgo, recién diagnosticado y no tratado previamente y que sean candidatos a recibir QNA.
El pembrolizumab (MK-3475), también conocido como KEYTRUDA®, ha sido aprobado por algunas autoridades sanitarias para tratamiento de diversos cánceres. El pembrolizumab actúa ayudando al sistema inmunitario a combatir el cáncer.
El paclitaxel, la doxorrubicina, la epirrubicina y la ciclofosfamida son fármacos de quimioterapia para el tratamiento de determinados tipos de cáncer.
En el estudio participarán unas 1140 personas. Los participantes serán aleatorizados en una proporción 1:1 a los siguientes grupos de tratamiento:

Período neoadyuvante: 8 ciclos de duración.
Grupo 1: Pembrolizumab paclitaxel seguido de pembrolizumab doxorrubicina o epirrubicina ciclofosfamida.
Grupo 2: Placebo paclitaxel doxorrubicina o epirrubicina ciclofosfamida.

Período adyuvante:
Grupo 1: Pembrolizumab durante 9 ciclos endocrinoterapia durante un máximo de 10 años.
Grupo 2: Placebo durante 9 ciclos endocrinoterapia durante un máximo de 10 años.

El promotor calcula que serán necesarios unos 12 años, desde el momento en que el primer participante firme el consentimiento informado hasta la última llamada telefónica o visita relacionada con el estudio del último participante, para la realización del estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 1140.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 11/12/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 10/12/2018. FECHA DICTAMEN 07/12/2018. FECHA INICIO PREVISTA 27/07/2018. FECHA INICIO REAL 27/12/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 28/05/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive P.O. Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, New Jersey. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID

NOMBRE CENTRO HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID. LOCALIDAD CENTRO Pozuelo de Alarcón. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 10/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 27/12/2018.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 10/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 28/01/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 10/12/2018.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 10/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 10/04/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 10/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 18/01/2019.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 10/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 21/01/2019.

CENTRO 7: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO Coruña, A. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 10/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 12/02/2019.

CENTRO 8: HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 10/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 24/01/2019.

CENTRO 9: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 10/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 01/02/2019.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE JAÉN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE JAÉN. LOCALIDAD CENTRO Jaén. PROVINCIA JAÉN. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 10/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 17/01/2019.

CENTRO 11: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 10/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 22/01/2019.

CENTRO 12: HOSPITAL ARNAU DE VILANOVA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL ARNAU DE VILANOVA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 10/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 30/01/2019.

CENTRO 13: HOSPITAL RUBER INTERNACIONAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RUBER INTERNACIONAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 06/03/2019. FECHA ACTIVACIÓN 28/05/2019.

CENTRO 14: HOSPITAL QUIRÓNSALUD BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL QUIRÓNSALUD BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 10/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 01/02/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE In the Neoadjuvant Period, participants will receive pembrolizumab (Q3W) for 8 cycles. In the Adjuvant Period , participants will receive pembrolizumab (Q3W) for 9 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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